33 trombocita-ellenes szerek, a tőzsdén kívüli gyógyszerek listája

A vérlemezkék elleni szerek olyan gyógyszerek csoportja, amelyek megakadályozzák a vérsejtek összeillesztését és vérrögképződést. A nem vényköteles gyógyszerek elleni antitestek listáját szívesen adta Alla Garkusha orvos.

Az antikoagulánsok és a trombocita-ellenes szerek, mi a különbség

Ha a szervezetben károsodás következik be, a vérlemezkéket a sérülési helyekre juttatják, ahol össze vannak kötve és vérrögöket képeznek. Megállítja a vérzést a szervezetben. Ha van vágás vagy seb, rendkívül szükséges. De néha a vérlemezkéket egy olyan véredénybe csoportosítják, amely sérült, gyulladt vagy ateroszklerotikus plakkokkal rendelkezik. Mindezen körülmények között a vérlemezke felhalmozódása vérrögképződéshez vezethet az edényben. A vérlemezkék a stentek, a mesterséges szívszelepek és más, a szívbe vagy az erekbe helyezett mesterséges implantátumok köré is ragaszkodhatnak. A két prosztaglandin egyensúlya: a prosztaciklin vaszkuláris endothelium és a thrombocyta thromboxán megakadályozza a vérlemezkék tapadását és a sejt aggregátumok képződését.

Különbség van a vérlemezke-ellenes szerek és az antikoagulánsok között.

• A vérlemezkék elleni szerek olyan gyógyszerek, amelyek befolyásolják a sejt aggregációt (tapadás) és megakadályozzák a vérrögképződés kialakulását. Ezeket olyan embereknek adják, akiknek magas a vérrögképződés kockázata. A vérlemezkék elleni szerek enyhébb hatást fejtenek ki.
• Az antikoagulánsok olyan gyógyszerek, amelyek befolyásolják a véralvadást. Az antikoagulánsokat a szívroham vagy a stroke kialakulásának csökkentésére írják elő. Ez a nehéz tüzérség a trombózis leküzdésére.

• heparin,
• Dicumarol (warfarin),
• pióca nyál

Ezek a gyógyszerek felhasználhatók a mélyvénás trombózis, az embolia, valamint a tromboembóliák, szívrohamok és perifériás érrendszeri betegségek megelőzésének megelőzésére. A fenti szerek gátolják a K-vitamin-függő koagulációs faktorokat és az antitrombin III aktiválását.

Nincs vérrögök!

Az antitrombocita (antitrombocita) és az antikoaguláns terápia az ismétlődő stroke megelőzését szolgálja. Bár sem ezek, sem más gyógyszerek nem tudnak töredezettségmentesíteni (elpusztítani) a tapadó vérsejteket (trombus), akkor hatékonyak a vérrög megőrzésében a további növekedésektől és tovább a vaszkuláris elzáródástól. A trombocita-ellenes szerek és antikoagulánsok alkalmazása lehetővé tette a stroke vagy szívrohamot szenvedő betegek életének megmentését.

A potenciális előnyök ellenére a trombocita-ellenes terápia mindenki számára nem javasolt. Máj- vagy vesebetegségben szenvedő betegek, peptikus fekélyek vagy gyomor-bélrendszeri betegségek, magas vérnyomás, vérzési rendellenességek vagy bronchiás asztma esetén speciális dózismódosítás szükséges.

Az antikoagulánsokat agresszívebbnek tekintik, mint a vérlemezkék elleni szerek. Ezeket elsősorban olyan betegek számára ajánljuk, akiknek magas a stroke kockázata és a pitvarfibrilláció.

Bár az antikoagulánsok hatékonyak ezekre a betegekre, rendszerint csak az ischaemiás stroke-mal rendelkező betegek számára ajánlott. Az antikoagulánsok drágábbak, és nagyobb a súlyos mellékhatások kockázata, beleértve a hematómákat és a bőrkiütéseket, az agy, a gyomor és a belek vérzését.

Miért van szükség trombocita-ellenes kezelésre?

A beteg rendszerint diszaggregánsokat ír elő, ha a történelem tartalmazza:

• koszorúér-betegség;
• szívrohamok;
• torokfájások;
• stroke, átmeneti ischaemiás rohamok (TIA);
• perifériás érbetegség
• emellett a vérlemezke-ellenes szereket gyakran szülészetben írják fel, hogy javítsák a vér áramlását az anya és a magzat között.

A vérlemezke-ellenes terápia is előírható a betegeknek az angioplasztika, a stentelés és a koszorúér-bypass műtét előtt és után. A pitvarfibrillációt vagy a szívszelep-elégtelenséget szenvedő betegeket trombocita-ellenes gyógyszereket írják elő.

Mielőtt a trombocita-ellenes szerek különböző csoportjainak leírását és a használatukkal összefüggő szövődményeket fordítaná, nagy és kövér felkiáltójelet akarok tenni: trombocita-ellenes szerekkel rossz a vicc! Még azok is, akik orvos nélkül kapják meg a mellékhatásokat!

A vérlemezkék elleni szerek nem leíró listája

• Acetilszalicilsav (aszpirin és ikertestvérei) alapú készítmények: aszpirin, szív, trombózis, cardiomagnyl, cardiAss, acecardol (legolcsóbb), aspicore és mások;
• a Ginkgo Biloba növényből származó gyógyszerek: ginos, bilobil, ginkio;
• E-vitamin - alfa-tokoferol (formálisan nem ebben a kategóriában, de ilyen tulajdonságokkal rendelkezik)

A Ginkgo Biloba mellett számos más növény is rendelkezik antiagregáló tulajdonságokkal, amelyeket különösen óvatosan kell alkalmazni a gyógyszeres kezeléssel kombinálva. Növényi trombocita elleni szerek:

• fekete áfonya, ló gesztenye, édesgyökér, niacin, hagyma, vörös lóhere, szójabab, kagyló, búza fű és fűzfa kéreg, halolaj, zeller, áfonya, fokhagyma, szójabab, ginzeng, gyömbér, zöld tea, papaya, gránátalma, hagyma, kurkuma, orbáncfű, búzafű

Emlékeztetni kell azonban arra, hogy ezeknek a növényi anyagoknak a kaotikus használata nemkívánatos mellékhatásokhoz vezethet. Minden pénzeszközt csak a vérvizsgálatok és az állandó orvosi felügyelet mellett kell megtenni.

A vérlemezkék elleni szerek típusai, besorolás

Az antitrombocita gyógyszerek osztályozását a hatásmechanizmus határozza meg. Bár mindegyik típus önmagában működik, az összes ilyen eszköz segíti a vérlemezkék összeillesztését és a vérrögök képződését.

Az aszpirin a leggyakoribb a vérlemezkék elleni szerek között. Ez a ciklooxigenáz inhibitorokhoz tartozik, és megakadályozza a tromboxán intenzív képződését. A szívrohamot követő betegek aszpirint szednek, hogy megakadályozzák a vér vérrögképződését a szív táplálásában. Az aszpirin alacsony dózisai (néha „baby aspirin” -nak nevezik) napi adagolás esetén segíthetnek.

A trombocita-ellenes szerek osztályozása

• ADP receptor blokkolók
• glikoprotein receptor blokkolók - IIb / IIIa
• foszfodiészteráz inhibitorok

kölcsönhatás

Az Ön által szedett egyéb gyógyszerek növelhetik vagy csökkenthetik a vérlemezkék elleni szerek hatását. Győződjön meg róla, hogy minden orvost, vitaminot vagy gyógynövény-kiegészítőt, amit szed, mondja el orvosának:

• aszpirint tartalmazó gyógyszerek;
• nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (nvpp), mint például az ibuprofen és a naproxen;
• köhögés elleni gyógyszer;
• antikoagulánsok;
• statinok és más koleszterinszint-csökkentő gyógyszerek;
• gyógyszerek a szívrohamok megelőzésére;
• protonpumpa inhibitorok;
• gyomorégés vagy gyomor savasságának csökkentése;
• bizonyos cukorbetegség elleni gyógyszerek;
• néhány diuretikumok.

A dekontaminánsok szedése során el kell kerülni a dohányzást és az alkoholfogyasztást is. El kell mondania kezelőorvosának vagy fogorvosának, hogy a műtétet vagy fogorvosi kezelést megelőzően vérlemezkék elleni gyógyszereket szed. Mivel a vérlemezkeszórás besorolásból származó bármely gyógyszer csökkenti a vérrögképződés képességét, és a beavatkozás előtti szedését, kockázatot jelent, mivel ez túlzott vérzéshez vezethet. Előfordulhat, hogy 5-7 napig le kell állítania a gyógyszer szedését a fogorvos vagy a műtét előtt, de ne hagyja abba a gyógyszer szedését anélkül, hogy először konzultálna orvosával.

További információ a betegségekről

Beszéljen kezelőorvosával a betegségről, mielőtt rendszeresen elkezdené a vérlemezkék kezelését. A gyógyszerek szedésének kockázatát az előnyökkel kell értékelni. Íme néhány olyan betegség, amelyet feltétlenül mondja el orvosának, ha anti-vérlemezke-gyógyszert ír elő. Ez a következő:

• allergiás a vérlemezkék elleni szerekkel szemben: ibuprofen vagy naproxen;
• terhesség és szoptatás;
• hemofília;
• Hodgkin-betegség;
• gyomorfekély;
• egyéb problémák a gyomor-bélrendszerben;
• vese- vagy májbetegség;
• koszorúér-betegség;
• pangásos szívelégtelenség;
• nagy nyomás;
• bronchialis asztma;
• köszvény;
• anémia;
• polyposis;
• részt vesz a sportban vagy más olyan tevékenységekben, amelyek veszélyeztetik a vérzést vagy a véraláfutást.

Mik a mellékhatások?

Néha a gyógyszer nemkívánatos hatásokat okoz. A vérlemezkék elleni kezelés nem minden mellékhatása szerepel az alábbiakban. Ha úgy érzi, hogy ilyen vagy bármilyen más kellemetlen érzés tapasztalható, forduljon orvosához.

Gyakori mellékhatások:

• fokozott fáradtság (fáradtság);
• gyomorégés;
• fejfájás;
• emésztési zavar vagy hányinger;
• gyomorfájdalom;
• hasmenés;
• orrvérzés.

Ritka mellékhatások:

• allergiás reakció, arc, torok, nyelv, ajkak, kezek, lábak vagy bokák duzzanata;
• bőrkiütés, viszketés vagy csalánkiütés;
• hányás, különösen, ha a hányás kávépohárnak tűnik;
• sötét vagy véres széklet vagy vér a vizeletben;
• légzési vagy nyelési nehézség;
• nehézségeket mondani;
• szokatlan vérzés vagy véraláfutás;
• láz, hidegrázás vagy torokfájás;
• szívdobogás;
• a bőr vagy a szem sárgulása;
• ízületi fájdalom;
• a kar vagy a láb gyengesége vagy zsibbadása;
• zavar vagy hallucinációk.

Előfordulhat, hogy az életed hátralévő részében, az Ön állapotától függően, a vérlemezke elleni gyógyszereket kell bevennie. Rendszeresen vérvizsgálatot kell végezni a véralvadás észlelésére. A szervezet antitrombocita kezelésre adott válaszát szigorúan ellenőrizni kell.

Az ebben a cikkben szereplő információk csak tájékoztató jellegűek, és nem helyettesíthetik az orvos tanácsát.

A vérlemezke-ellenes terápia

Trombózis, vérlemezkék és vérlemezkék elleni szerek.

A világon a halál és a fogyatékosság vezető oka az artériás trombózis, amely a myocardialis infarktus és az ischaemiás stroke által keltett patológiákban nyilvánul meg. A vérrögök képződésében mind fiziológiai, mind kóros állapotban a vérlemezkék vezető szerepet játszanak. A vaszkuláris ágyban inaktívak, és az ép endotélium antitrombotikus tulajdonságokkal rendelkezik, mivel olyan anyagokat szabadít fel, mint a nitrogén-oxid (NO), a prosztaciklin, a szöveti plazminogén aktivátor (t-PA), a szöveti faktor inhibitor. Ha endotheliumhiba vagy a nyírófeszültség változása következik be, a trombogén vegyületek felszabadulnak, ami a véralvadást (plazmát) és a sejt (vérlemezkék) hemosztázist váltja ki.

A vérlemezke-adhézió a sérült endotheliumhoz a kollagén és a vérlemezke membránján lévő glikoprotein receptorok közötti kölcsönhatás eredményeként következik be, ahol a von Willebrand-faktor egy linkként (VIII-as faktor) hat. Az artériás falhoz való tapadás vagy az adrenalin, a trombin, a szerotonin, a tromboxán A specifikus receptorok kölcsönhatása következtében.₂ (TXA₂) és az adenozin-difoszfát (ADP) vérlemezkék aktiválása és aggregációja következik be.

A glikoproteinekhez és a trombin (PAR) proteáz-aktivált receptoraihoz kapcsolódó purin P2Y-receptorok részt vesznek a vérlemezke aggregáció fokozásában. Az emberi szervezetben többféle, a vérlemezkékkel kifejezett ADP-specifikus receptorokat találtak. P2Y aktiválás₁₂-A receptorok csökkenti az adenilát-cikláz (AC) aktivitását, így csökken a cAMP mennyisége, a vérlemezke degranulációja és aktiválása, és végül a trombus képződés.

Az aktivált vérlemezkékben az arachidonsav metabolizmusában kulcsfontosságú enzim, a foszfolipáz A2 (PLA2) aktivitása nő. Az 1. típusú ciklooxigenáz (COX-1) ciklo-oxigenáz katalizálja az arachidonsav prostaglandinokká történő átalakulását, amelyeket ezután TxA-ba transzformálunk.₂. A vérlemezkék specifikus tromboxánreceptorokat (TPα) expresszálnak, amelyek stimulációja a thrombin vagy kollagén által okozott sejtek elsődleges aktiválódásához vezet.

A trombin kölcsönhatásba lép a vérlemezkékkel a proteázok által aktivált két receptoron keresztül: PAR-1 és PAR-4. Ezeknek a receptoroknak a különböző jelző molekulákon keresztül történő stimulálása a foszfolipáz β aktiválásához és az AC gátlásához vezet. A PAR-1 a humán vérlemezkék fő receptora, 10–100-szor nagyobb affinitással rendelkezik a trombinnal szemben a PAR-4-hez képest, és gyorsabb sejtaktivációt okoz. Úgy véljük, hogy a mediált PAR-1 vérlemezkék aktiválása patológiás trombusképződést biztosít, míg a PAR-4 elsősorban a normális hemosztázis fenntartásában vesz részt.

A trombusképződés végső stádiumát a glikoprotein IIb / IIIa receptorok közvetítik, amelyek az integrinek (αIIbβ3) csoportjába tartoznak, és a legtöbb vérlemezke membrán receptor. Az aktivált αIIbβ3 integrinek fibrinogén és von Willebrand faktor közötti kölcsönhatása biztosítja a vérlemezkék idegen felületekre és egymás közötti visszafordíthatatlan kötődését a vérrög tapadásának, aggregációjának és visszahúzódásának stabilizálásához [2].

A vérlemezke-aggregációs aktivitást gátló gyógyszerek hatékonyan megakadályozzák az akut ischaemiás események kialakulását különböző érrendszeri medencékben [1].

A trombocita-ellenes szerek osztályozása.

A trombocita-ellenes szerek fő csoportjait általában két csoportra osztják:

1. vérlemezke receptor blokkoló gyógyszerek
   1. ADP receptor blokkolók
   2. PAR receptor blokkolók
   3. glikoprotein IIb / IIIa receptor blokkolók
2. a vérlemezke enzimeket gátló gyógyszerek
   1. COX inhibitorok
   2. PDE inhibitorok

Meg kell jegyezni, hogy ez a besorolás a következő évtizedben jelentősen kiegészíthető az ebben a bejegyzésben ismertetett új csoportokkal.

Kezdeti kötődését a vérlemezkék a sérült érfal által közvetített kollagén hajó vérlemezke felületi glikoprotein VI és az integrin α2β1, és a kötődését von Willebrand-faktor (vWF) és a vérlemezkék felszíni glikoprotein 1b (GP1b-), amely egy komplex alvadási faktorok GP1b-IX-V. Ez a komplex más vérlemezke ligandumok (trombospondin, kollagén és P-szelektin), αMβ2 leukocita integrin és prokoaguláns faktorok (trombin, kininogén, XI és XII faktor) receptorai. A véralvadási kaszkádban képződött trombin egy erős vérlemezke-aktivátor, amely két típusú receptorhoz kötődik: a trombin 1. típusú receptorok proteáz-aktivált receptorai (PAR1) és a 4. típus (PAR4).

A vérlemezkék aktiválásában pozitív visszacsatolási mechanizmusok vannak, amelyeket a receptorok három csoportja közvetít: az ADP P2Y purin receptorai.₁ és P2Y₁₂ (a vérlemezkék granulátumából felszabaduló aktivált ADP), 5HT_2A-szerotonin receptorok (ez is vérlemezkékben van, és aktiválódáskor szabadulnak fel) és tromboxán prosztanoid A2 receptorok (TxA₂), amely a COX-1 enzim részvételével jön létre. A vérlemezkék közötti kötés a fibrinogén és a vWF részvételével történik, amelyek az aktivált αIIbβ3 integrinekhez kapcsolódnak (mindegyik vérlemezkénél körülbelül 80 000 van). Az inter-trombocita kötések rögzítését más receptorok is közvetítik, beleértve a JAM-A és JAM-C ragasztó molekulákat, a Gas6 faktorot és az afrint. A monocyto és a vérlemezkék tapadását a monociták felületén P-szelektin vérlemezkék és PSGL1 ligandum részvételével végezzük. Az aktivált monociták, a vérlemezkék és a mikrorészecskék képezik a felületet a trombusz képződéséhez. A jóváhagyott trombocita-ellenes szerek kék színnel jelennek meg. A trombocita-gátló szerek a fejlődési szakaszokban és a célpontjaik zöld színnel vannak jelölve. Az új aniagregantov létrehozásának stratégiái piros színnel jelennek meg.

AK - arachidonsav, EP3 - PGE2 receptor, PDE - foszfodiészteráz, PG - prosztaglandin, PI3Kβ - foszfoinozitid 3 - kináz β.

I. A vérlemezke-receptor blokkolók

a) ADP receptor blokkolók

Az ADP receptor inhibitorok molekuláris célpontja P2Y₁₂-a receptor. Ez a G-fehérjékhez kapcsolódó receptorok osztályához tartozik, és az ADP által aktivált. P2Y aktiválás₁₂-A receptor a vérlemezkék AC és alacsonyabb cAMP szintjének gátlásához vezet. Ez viszont csökkenti a VASP fehérje foszforilációját, és végül a IIb / IIIa receptorok aktiválásához vezet. Aktiválásuk növeli a tromboxán szintézisét és meghosszabbítja a vérlemezke aggregációt. Így a P2Y gátlása₁₂-a receptorok megzavarják a fibrinogén IIb / IIIa receptorokhoz való kötődését, és vérlemezkék hatását fejtik ki [1, 2].

P2Y blokkolók₁₂-a receptorok két osztályba sorolhatók: tienopiridin (tiklopidin, klopidogrél, prasagrel), amelyek blokkolják a receptorok irreverzibilis hatását, és más vegyületek származékai (kangrelor, tikagrelor, elinogrel), amelyek reverzibilisen hatással vannak. Valamennyi tienopiridin prodrug, aktív metabolitjait plazma észterázok vagy máj citokrómok képezik [11, 12].

• Tiklopidin
Ez a csoport első gyógyszere, és 1978 óta alkalmazzák a klinikai gyakorlatban. A tiopidin négy metabolitot képez a CYP3A4 izoenzim hatása alatt, amelyek közül az egyik farmakológiai aktivitással rendelkezik. Csökkenti a glikoprotein IIb / IIIa receptorok ADP által kiváltott expresszióját. Jelentősen gátolja az ADP által okozott thrombocyta aggregációt, és megakadályozza a kollagén, trombin, szerotonin, epinefrin és PAF hatására történő aggregációt alacsony koncentrációban. A tiklopidin vérlemezke-ellenes hatása 24–48 órával a lenyelés után jelentkezik, 3-5 nap múlva eléri a maximumot, 3 napig a kezelés leállítása után is fennáll. Az ADP által kiváltott thrombocyta aggregáció csak 4-8 ​​nap elteltével tér vissza az alapértékekhez. Biohasznosulás - 80-90%, kapcsolat plazmafehérjékkel - 98%, felezési idő - körülbelül 13 óra A kezelés során a felezési idő 4-5 napra meghosszabbodik. A tiklopidin dózisának kétharmada kiválasztódik a vizelettel, egyharmada az epe [1, 5].

A tiklopidin alkalmazásának korlátozó mellékhatásai a neutropenia és a thrombocytopenia. Ezért abban a pillanatban, amikor a tiklopidin sikeresen helyettesített analógokkal. Dyspepsia, gastrointestinalis vérzés, peptikus gyomorfekély, leukopenia, thrombocytopenia (a kezelés első 3–4 hónapjában 2 hétenként vérvizsgálatot kell végezni) növeli a máj enzim aktivitását a vérben [1, 8, 11].

• klopidogrél
Egy másik tienopiridin-származék, amely 6-szor erősebb, mint a tiklopidin, gátolja a thrombocyta aggregációt, szelektíven és visszafordíthatatlanul blokkolja a P2Y-t.₁₂-receptorokhoz. Csökkenti a glikoprotein IIb / IIIa receptorok ADP-függő expresszióját, ami megzavarja a fibrinogén kötődését. 1998 óta használják

A klopidogrél biohasznosulása 50%, mivel az R glikoprotein eltávolítja az enterocitákból. A plazmafehérjékkel való kapcsolat 94-98%. A felezési idő 8 óra, a klopidogrél belsejében történő felszívódás után a karboxilázok által inaktív metabolitokká hidrolizálódik. A fennmaradó 15% -ot a máj citokrómjai (főként CYP2C19) gyorsan metabolizálják két szakaszban, aktív metabolit (2-oxaklopidogrel) képződésével, versenyképes és visszafordíthatatlan módon blokkolja a P2Y-t.₁₂-receptorokhoz. A legfontosabb a CYP2C19 részvételével történő oxidáció, génjének polimorfizmusa a legnagyobb mértékben meghatározza az egyéni választ a klopidogrélre. A gyógyszer nem ésszerű, hogy a CYP3A4 által oxidált dihidropiridin csoport kalciumcsatorna-blokkolóival, valamint a CYP2C19 aktivitását csökkentő protonpumpa inhibitorokkal (PPI-kkel) egyidejűleg vegyen részt (kivéve a pantoprazolt és a rabeprazolt). A vizelettel és az epével ürül [1, 12, 13].

Az aggregáció gátlása a klopidogrél szájon át történő bevétele után 2 órával kezdődik 400 mg-os dózisban, a maximális hatás 4-7 napos kezelés után 50-100 mg / nap dózisban alakul ki. Az aggregáció nem áll vissza a vérlemezkék teljes keringési periódusa alatt (7-10 nap).

Jelölje be a szívizominfarktus, az ischaemiás stroke, a perifériás artériás trombózis, az ateroszklerózisban szenvedő betegek szív- és érrendszeri halálozásának megelőzését, a többszörös iszkémiás eseményt az anamnézisben, több érrendszeri vereséget. A klopidogrél megakadályozza a trombózist perkután coronaria beavatkozások után, bár a vérzés kockázata miatt korlátozott a használata.

A klinikai gyakorlatban a klopidogrélre adott válaszban a betegek egyénileg különböznek. A gyógyszerrel szembeni különböző válaszok mechanizmusait a következőkben ismertetjük. Először is, mivel a klopidogrél metabolizálódik a máj-citokrómok által, a klopidogrélnel biotranszformációra versenyző gyógyszerek (például IPP) vagy a máj citokrómok aktivitásának gátlása csökkentheti a klopidogrél aktivitását. Például a grapefruitlé rendszeres használata (600-800 ml) jelentősen csökkentheti a klopidogrél vérlemezke-ellenes hatását. Bár a citokróm inhibitorok klopidogrel hatására gyakorolt ​​klinikai jelentősége továbbra is kétséges. Másodszor, a klopidogrél aktivitás fokozhatja a dohányzást, valószínűleg a CYP1A2, a klopidogrél metabolikus aktivátorának indukciója miatt. Harmadszor, a CYP2C19 izoformának meglehetősen gyakori változata van a gyengített aktivitással (az európaiak mintegy 30% -a, az afrikaiak 40% -a és az aziák 50% -a), ami jelentősen csökkenti a klopidogrél aktív metabolit szintjét. Negyedszer, bizonyíték van arra, hogy a vérlemezkék ADP-re adott kezdeti válasza, valószínűleg a P2Y receptor gén polimorfizmusa miatt, fontos szerepet játszik a klopidogrél hatékonyságában.₁₂.

A klopidogrél ritkán a tiklopidin gasztrointesztinális eseményeket, vérzést, leukopeniát, thrombocytopeniát, bőrkiütéseket okoz. A klopidogrélre jó válaszreakcióban szenvedő betegeknél a kardiovaszkuláris betegségek súlyos szövődményeinek kockázata alacsonyabb, de a vérzés kockázata megnő [1, 5, 10, 13, 16].

• Prasugrel
Tienopiridin, prodrug, irreverzibilis P2Y inhibitor₁₂-receptorokhoz. 2009-ben vezették be a gyógyszerpiacra. A klopidogrélhez képest nagyobb hatékonyságot mutat. A prasugrel aktív metabolitjai a bél-észterázok és a vérplazma és a máj citokrómok hatására alakulnak ki, ezért kevésbé függ az utóbbi aktivitásától. A klopidogrelhez képest a prasugrel hatás gyorsabban megy végbe. Ezen túlmenően a prasagrel nagyobb a biológiai hozzáférhetősége és a betegeknél a kezelésre adott válasz kevésbé változatos. A maximális hatás 2 nap elteltével következik be, a vérlemezkék abbahagyása után 2 napig visszaállítja a funkciójukat.

A 60 mg prasagrel betöltő dózisa kifejezettebb antiaggregáns hatású, mint a 300-600 mg-os klopidogrél kezdő adagja. A 10 mg prasugrel fenntartó dózisa szintén hatékonyabb, mint a klopidogrél fenntartó adagja (75 mg) [10].

A prasugrel engedélyezett a trombózis megelőzésére, ha ACS-ben szenvedő betegek PCI-jét végzik. Továbbá a gyógyszer kimutatta hatékonyságát a myocardialis infarktus kockázatának csökkentésében. A prasagrel magas trombocita-ellenes aktivitása a vérzéses szövődmények kockázatának jelentős növekedésével jár. A hemorrhagiás szövődmények legmagasabb kockázata a betegek alcsoportjaiban volt, akiknek korábban volt agyvérzése vagy átmeneti ischaemiás támadása, valamint a 75 év feletti és 60 kg-nál kisebb testtömegűek. Ebben a tekintetben a testtömegű betegek számára javasolt 5 mg (10 mg helyett) fenntartó adag alkalmazása. <60 кг [13].

• Ticagrelor
A tiklopidin és a klopidogrél ellentétben a tikagrelor egy ciklopentil-triazolo-pirimidin és a P2Y közvetlen reverzibilis antagonista.₁₂-receptorokhoz. A prasagrelhez hasonlóan, a tikagrelor gyorsan hat, és erőteljesebben gátolja a vérlemezke aggregációt, mint a klopidogrél, és alacsonyabb vérzési kockázatot is okoz.

A tikagrelor nem prodrug, és gátolja a vérlemezkéket az alapmolekulából, bár aktivitásának 30-40% -át a CYP3A4 és a CYP3A5 citokrómok részvételével képződő metabolit (AR C124910XX) okozza. A gyógyszer reverzibilisen kötődik a nem versenyképes P2Y helyhez₁₂-így az ADP-függő vérlemezke-aktiváció alloszterikus szabályozója. A clopidogrelhez képest a tikagrelor gyorsabb, stabilabb és kiszámíthatóbb hatást mutat. Ezenkívül a tikagrelor gátolja az adenozin újrafelvételét, vagyis szintje emelkedik a plazmában. Az adenozin olyan hatásokat okoz, mint a koszorúerek elterjedése, az ischaemiás és reperfúziós károsodás csökkentése, a gyulladásos válasz elnyomása stressz, negatív romotróp és kronotróp hatások, a glomeruláris szűrés csökkentése és a tüdő C-szálak stimulálása, ami zavart okozhat. Bár ezek a hatások még tanulmányozásra szorulnak, hozzájárulhatnak az ACS-ben szenvedő betegek mortalitásának csökkentéséhez, akik a tikagrelort (RCT PLATO) kapták. Az adenozin magyarázza a tikagrelor - extrasystoles, a szérum kreatinin-koncentráció és a dyspnea (a betegek 15-22% -ában) növekedését.

A tikagrelor hatása a beadás után 30 percen belül jelentkezik, ekkor a vérlemezkék több mint 40% -a gátolódik. A maximális hatás 2 óra múlva alakul ki. A plazma eliminációs felezési ideje 8-12 óra, a stabil koncentráció 2-3 nap alatt érhető el. Mivel a P2Y reverzibilis inhibitora₁₂-receptorok, majd a gyógyszer eltörlésével a trombocita funkció gyorsabban helyreáll, mint a tienopiridinek szedése. A tikagrelor ajánlott adagja egyszer 180 mg, naponta kétszer 90 mg szájon át.

A tikagrelor hatásmechanizmusa (reverzibilisen kötődik) eltérő megközelítést igényel a vérzéses betegek kezelésében. Míg az aszpirint vagy tienopiridint szedő betegeknek elegendő vérlemezke-transzfúziójuk van, a tikagrelor és a keringő metabolit hatásai ilyen módon nem eliminálódnak [1].

• Kangrelor
Ez az ATP analógja, reverzibilisen blokkolja a P2Y receptorokat.₁₂ A vérlemezkék nem igényelnek metabolikus aktiválást, rövid felezési idővel rendelkeznek (3-6 perc), a vérlemezkék hatása gyors, 60 perc. Csak intravénásan adható be. A vérben a kangrelor egy inaktív nukleoziddá defoszforilálódik. A Kangrelor-t vénába infundáljuk a vérlemezke-aggregáció sürgős gátlására myocardialis infarktusban és PCI-ben, valamint olyan esetekben, amikor rövid hatásra van szükség, például a koszorúér-bypass graftolásban [1, 9, 12].

• Elinogrel
Kémiailag összefügg a szulfonil-karbamidszármazékokkal, reverzibilis P2Y-antagonistával₁₂-receptorokhoz. Nem igényel metabolikus aktivációt, amely orális és intravénás beadásra alkalmas. A hatás nagyon gyorsan fejlődik (20 percen belül), a plazma csúcskoncentrációja 4-6 óra múlva érhető el, majd 24 óra elteltével majdnem teljesen megszűnik. A felezési idő körülbelül 12 óra. Az adag körülbelül 60% -a kiválasztódik a vizelettel. Mivel ez a szulfonil-karbamid származék, lehetséges (de még nem vizsgált) kereszt allergiát más gyógyszerekkel ebben a csoportban (antidiabetikus, diuretikumok) [12].

b) PAR1 inhibitorok

A véralvadási kaszkád során képződő trombin a vérlemezkék erős aktivátora a protea-mák által aktivált két típusú receptoron keresztül, PAR1 és PAR4. Ezeknek a receptoroknak a különböző jelző molekulákon keresztül történő stimulálása a foszfolipáz β aktivációjához és az adenilát-cikláz gátlásához vezet. A PAR-1 a humán vérlemezkék fő receptora, 10–100-szor nagyobb affinitással rendelkezik a trombinnal szemben a PAR-4-hez képest, és gyorsabb sejtaktivációt okoz. Úgy véljük, hogy a mediált PAR-1 vérlemezkék aktiválása patológiás trombusképződést biztosít, míg a PAR-4 elsősorban a normális hemosztázis fenntartásában vesz részt. Ezért a PAR-1 vérlemezke receptorok blokkja gátolja a trombin által közvetített aktiválódást, de nem a trombin által kiváltott fibrinogén aktivációt, a koagulációs kaszkád utolsó szakaszát. Jelenleg két ilyen antagonistát vizsgáltak és alkalmaznak - vorapaxar és atopaxar [7, 8, 11].

• Vorapaksar
A Vorapaksar egy szintetikus 3-fenil-piridin, egy herbacin analógja. Lenyeléskor a vorapaxar gyorsan belép a véráramba, magas biológiai hozzáférhetősége és hosszú felezési ideje (165–311 óra). A Woxaxar eliminációja főként a máj CYP3A enzimek részvételével történik, a vorapaxar csak 5% -a kiválasztódik a vesékben. A használat első hetében a Vorapaksar 80% -kal csökkentheti a TRAP-közvetített vérlemezke-aggregációt. mert hosszú felezési ideje van, még 4 hét elteltével a vérlemezke-aktivitás abbahagyása után is 50% -os marad. Más vérlemezke-ellenes szerektől eltérően az vorapaxar nem befolyásolja az ADP-közvetített vérlemezke-aggregációt, a véralvadási paramétereket és a vérzési időt.

A Vorrapaksar-t az FDA jóváhagyta myocardialis infarktus és perifériás érrendszeri betegségek kezelésére. A gyógyszer ellenjavallt a stroke betegek, a TIA és az intrakraniális vérzés miatt, mert jelentősen növeli a vérzés kockázatát. Ráadásul a povaxar hosszú felezési ideje megnehezíti a vérlemezke-ellenes hatásának semlegesítését (mindaddig, amíg nincs specifikus ellenanyag) [5, 7, 9].

• Atopaxar
A fő hatás mellett az atopaxar az alapfelszíni receptorok expressziójában is megváltozik, beleértve a IIb / IIIa glikoproteint, a (PECAM) -1-et, a vironektint és a trombospondint. Elsősorban az emésztőrendszeren keresztül jött létre, az injektált anyag 10% -a kiválasztódik a vesén keresztül. A poxaxarhoz viszonyítva sokkal rövidebb a plazma felezési ideje - 22-26 óra, a klinikai vizsgálatok második fázisában az atopaxar biztonságossága az 50, 100 és 200 mg-os dózisokban, valamint az aszpirinnal összehasonlítva alacsonyabb vérzés kockázata volt. Jelenleg a klinikai vizsgálatok 3. fázisában.

Megpróbálunk PAR4 antagonistákat létrehozni. A BMS - 986120 nevű gyógyszer az I. fázisú klinikai vizsgálatokban van. A főemlősökben a klopidogrélhez hasonló antitrombotikus hatás mutatkozott, de nem befolyásolta a hemosztázist [7].

c) IIb / IIIa receptor antagonisták

A glikoprotein IIb / IIIa receptorok aktiválása a vérlemezke-aggregáció végső általános fázisa. A glikoprotein IIb / IIIa receptorok antagonistái a célpontok rövid távú blokádja miatt gátolják a fibrin hidak képződését a vérlemezkék között. A glikoprotein IIb / IIIa receptor blokkolók nagy (abciximab) és kis (eptifibatid, tirofiban) molekulákra oszthatók. Céljuk a vérlemezke aggregációs útvonal utolsó szakasza versenyeznek a von Willebrand faktorral és a fibrinogénnel a glikoprotein IIb / IIIa receptorhoz való kötődéshez.

Abciximab egy humanizált antigén-kötő fragmense monoklonális egér antitestek, egy ciklusos heptapeptid eptifibatid konzervatív RGD-szekvenciája „arginin-glicin-aszparagin” (ezt a utánozza a szekvenciát a fibrinogén), tirofiban rendelkezik nem-fehérje jellegű, szintén utánozva kötő domén a fibrinogén. Minden hatóanyagot csak intravénásan adnak be, széles körben alkalmazzák ACS-ben és PCI-ben szenvedő betegeknél. Az ACS-ben szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatok során a glikoprotein receptorok glikoprotein IIb / IIIa-gátlóinak intravénás alkalmazásával végzett véralvadásgátló kezelés intenzívedése jelentősen (átlagosan 21% -kal) csökkent az intracoronáris beavatkozásokkal összefüggő halálozási és nem halálos trombózis kockázatát, de ezek Az eredményeket a tienopiridin-származékok klinikai gyakorlatba történő bevezetése előtt kaptuk. Jelenleg a glikoprotein IIb / IIIa receptor blokkolók alkalmazása az ACS intervenciós kezelésére korlátozódik olyan helyzetekben, amelyekben magas a trombózis vagy a szívizom ischaemia megőrzése, és amikor a DAAT végrehajtása nem lehetséges (a standard DAAT kezelési módok nem kevésbé hatékonyak).

A vérlemezke-aggregáció gátlása mellett ezek a gyógyszerek antikoaguláns hatásúak, ami a véralvadási idő meghosszabbodásában, a trombinképződés gátlásában és a prokoaguláns thrombocyta aktivitás csökkenésében nyilvánul meg. A IIb / IIIa receptor blokkolók antikoaguláns hatásának mechanizmusai közé tartozik a protrombin IIb / IIIa receptorokhoz való kötődésének megakadályozása. Az abciximab az αvβ3 és αmβ2 integrinekhez is kötődik, de ennek az interakciónak a klinikai jelentősége még nem tisztázott.

Aktívan tanulmányozzák a vérlemezkék funkcionális aktivitását szabályozó egyéb glikoproteinek farmakológiai hatásainak lehetőségeit. A von Willebrand faktor, a kollagén receptor inhibitorok, a VI glikoprotein és az Ib glikoprotein számos antagonistája a preklinikai fejlődés különböző szakaszaiban van [8, 9, 11].

• Abtsiksimab
A humán immunglobulin konstans c7E3 régióval rendelkező komplexben lévő glikoprotein IIb / IIIa elleni egér antitestek Fab fragmenseiből álló kiméra antitestek. Megfordíthatatlanul blokkolja a vérlemezkék IIb / IIIa receptorait (80% 2 órával a vénába történő beadás után). Megsértik az adhézió és aggregáció aktivátorainak - a vitronektin, a fibronektin, a von Willebrand faktor és a fibrinogén - kötődését. A vérlemezke-ellenes hatás 48 órán át tart (az abciximabot vérlemezkékkel együtt helyezik el).

Az abciximabot az ACS-ben szenvedő férfiak koronária-angioplasztikájában folyamatosan vénába adják. A kezelés a leghatékonyabb a magas troponinok és a ligandum CD40 receptorok vérében. A nőknél a szív troponinek szintje ritkábban emelkedik a vérben, ezért az abciximab terápiás hatása kevésbé kifejezett. A biztonságos kezeléshez az aktivált aktivált részleges tromboplasztin idő (APTT), a hematokrit, a troponin, a hemoglobin és a vérlemezkék szintje szabályozott.

Az abciximab mellékhatásai közé tartozik a vérzés, a bradycardia, az atrioventrikuláris blokk, az artériás hipotenzió, az émelygés, a hányás, a pleurális effúzió, a tüdőgyulladás, a perifériás ödéma, a vérszegénység, a leukocitózis, a thrombocytopenia, az allergiás reakciók (anafilaxiás sokk előtt).

• Eptifibatid
Szintetikus ciklikus peptid (6 aminosav a deaminocisztein maradékával). Reverzibilisen blokkolja a vérlemezke IIb / IIIa receptorokat. Az aggregációt 50% -kal helyreállítják 4 órával az infúzió leállítása után. Nincs jelentős hatás a protrombin időre és az aPTT-re. Kommunikáció a plazmafehérjékkel - 25%. A vesék többsége változatlan formában és metabolitok formájában ürül ki, a felezési idő 2,5 óra, az epifibatint bolus formájában öntenek a vénába, majd 12–72 órán át csepegtetik MI-vel és instabil anginával, valamint az érintett artéria thrombotikus elzáródásának megelőzésére. és a PCI akut ischaemiás szövődményei, köztük az intracoronáris stentelés. Az eptifibatida lehetséges vérzés és thrombocytopenia bevezetésével [9, 11].

Az Abtsiksimab és az eptifibatid ellenjavallt a túlérzékenység, a vérzés, az agyi keringés (beleértve az anamnézisét), a magas vérnyomás, a vérzéses diathesis, a vaszkulitisz, a thrombocytopenia, a kiterjedt műtét és a trauma esetében. A közvetett antikoagulánsokat 7 nappal az abciximab és az eptifibatid tervezett infúziója előtt törlik. A IIb / IIIa receptor polimorfizmusa miatt rezisztencia léphet fel. Egyes betegeknél a IIb / IIIa receptorok a vérlemezkék citoplazmájában találhatók, és nem állnak rendelkezésre abciximab és eptifibatid hatására, hanem a fibrinogén és a trombin aktiválják.

• Tirofiban
Ez egy nem peptid jellegű tirozinszármazék. A hatás kezdete gyors, ahogy a megszűnés is. A plazma elimináció félideje körülbelül 2 óra. Nagy specifitású a IIb / IIIa receptorok esetében, de alacsony affinitással. Változatlan formában kiválasztódik a vesék. Az eptifibatidot és a tirofibánt ASA és heparin készítményekkel kombinálják [9, 11].

A IIb / IIIa antagonisták orális adagolásra (hemilofibán, orbofibán, sibrafibán, lotrafibán) klinikai vizsgálatokban hatástalanok voltak, és magas a thrombocytopenia kockázata [14].

2. táblázat: A glikoprotein IIb / IIIa receptor blokkolók összehasonlító jellemzői.

II. Trombocita enzim inhibitorok

a) Foszfodiészteráz inhibitorok (PDE-k)

• Dipiridamol
Piridopirimidin-származék, vérlemezkék és vazodilatátor. A dipiridamol több mechanizmussal gátolja a vérlemezke-aggregációt: gátolja a PDE-t, blokkolja az adenozin újrafelvételét (amely az A-ra hat).₂-a vérlemezke receptorok és aktiválja az adenilát-ciklázt) és gátolja az A2-es tromboxán szintézisét. Az adenozin-deamináz és a foszfodiészteráz III gátlásával a dimiridamol megnöveli az endogén vérlemezkeszedők - adenozin és cAMP - tartalmát a vérben, serkenti a prosztaciklin felszabadulását az endoteliális sejtek által, gátolja az ATP befogását az endotheliumban, ami a vérlemezkék és az endothelium közötti határhoz vezet. A dipiridamol nagyobb mértékben gátolja a vérlemezkék adhézióját, mint az aggregációjuk, és meghosszabbítja a vérlemezkék keringésének időtartamát. Bővíti a koszorúér-arteriolákat, ezért a koszorúér-szindrómában szenvedő betegeknél a „rablás szindróma”. Mérsékelten csökkenti a szisztémás vérnyomást.

Biohasznosulás - 37–66%, kapcsolat a plazmafehérjékkel - 91–99%. A májban a dipiridamol inaktív glükuronidokká alakul át, az epéből eliminálva, a dózis 20% -a részt vesz az enterohepatikus keringésben. Az első fázisban a gyógyszer félig eliminációs periódusa 40 perc, a második - kb. 10 óra, így csak naponta kétszer (a módosított hatóanyag-leadás formáját használva).

A dipiridamolt az agyi keringés ischaemiás rendellenességeinek kezelésére és megelőzésére, a dyscirculatory encephalopathia kezelésére, az artériás és vénás trombózis megelőzésére írják elő. A gyógyszert (néha warfarinnal) használják a szívszelep cseréjével és a stroke másodlagos megelőzésével kapcsolatos posztoperatív szövődmények megelőzésére.

A dipiridamol alkalmazásakor a leggyakoribb mellékhatás a fejfájás, ritkábban - szédülés, hipotenzió. A dipiridamol ellenjavallt egyéni intoleranciában, miokardiális infarktusban, instabil anginában, a koszorúerek artériás érelmeszesedésében, CHF, aritmiában, artériás hipotenzióban, krónikus obstruktív tüdőbetegségben, máj- és veseelégtelenségben, vérzésre hajlamos betegségekben [1, 7, 7, 7, 7, 4, 7, 7, 4, 7, 7, 4, 7, 7, 4, 7, 7, 4, 7

• Pentoxifilin
A dimetil-xantin oxigén-származéka, a teobromin szerkezeti analógja. A többi xantinhoz hasonlóan gátolja a foszfodiészteráz III, IV és V izoenzimeket és gátolja a cAMP inaktiválását.

A cAMP felhalmozódását a vazodilatáció, a szívfrekvencia mérsékelt emelkedése, a diurézis növekedése, a vérlemezkék és az eritrocita aggregáció csökkenése kíséri. A pentoxifilin legfontosabb hatása a vörösvérsejtek deformálhatóságának javítása. A pentoxifilin hatására a glikolízis aktiválódik az eritrocitákban, ami növeli a rugalmassági tényezők tartalmát. Ilyen tényezők a difoszfoglicerát (csökkenti az eritrocita spektrum citoszkeleton komponensének affinitását a kontrakciós fehérje aktinnal) és az ATP-vel (hemoglobin kötődik).

A pentoxifilin, amely megakadályozza a káliumionok veszteségét az eritrocitákkal szemben, ellenáll a hemolízisnek. A pentoxifilin kezelésében a vér reológiai tulajdonságainak javulása 2-4 héten belül történik. Ez a késleltetett hatás a hatóanyagnak a keringő vörösvértestekre gyakorolt ​​hatása, de a csontvelő erythropoiesis sejtjei miatt következik be.

A pentoxifilin jól felszívódik a bélből. A maximális koncentráció a vérben 2–3 óra elteltével kerül rögzítésre, a májban hét pentoxifilin metabolit keletkezik, melyek közül kettőnek antiagregáló hatása van. A metabolitok kiválasztódnak a vizelettel. A pentoxifilin felezési ideje 1 óra [1]. A pentoxifilin fő felhasználása a perifériás artériák betegségeinek kezelése, elsősorban az időszakos tüdőgyulladás. A hatékonyság szempontjából a pentoxifilin szignifikánsan alacsonyabb, mint a Cilostazol, ezért az utóbbiak intoleranciája esetén alkalmazzák [4].

Pentoxifilin mellékhatásai orálisan szedve: étvágytalanság, hányinger, hasmenés, szédülés, arcpirulás, szívdobogás, tachycardia, álmosság vagy álmatlanság, bőrallergiás reakciók. Az artériás és intravénás infúzióban a pentoxifilin csökkenti a vérnyomást. Nagy adagokban vérzést okozhat. A pentoxifilin ellenjavallt a vérzés, az agy és a retina vérzése, a miokardiális infarktus, az instabil angina, az agy és a szív ateroszklerózisa miatt.

A dipiridamol egy nem megfelelően vizsgált gyógyszer. A dipiridamol vazodilatáló hatása kifejezettebb az intakt sejtekben, mivel közvetlenül függ az adenozinra adott választól, amelynek visszavételét a dipiridamol gátolja.

CRP, C-reaktív fehérje; MCP-1, monocita kemoattarget protein 1; NF-KB, nukleáris faktor κB; sCD40L, oldható vérlemezke ligandum CD40; vWF, von Vllebrand faktor.

• Cilostazol
Szelektív PDE3 inhibitor. A cAMP szintjének növekedése növeli a PKA aktivitását, amely közvetve gátolja a vérlemezke aggregációt. A PKA megakadályozza a miozin könnyűláncok aktiválódását is, így értágító hatású. Ezenkívül a cAMP szintjének növekedése gátolja a kalcium belépését a sejtekbe, migrációjukat, proliferációjukat és az extracelluláris mátrix szintézisét. Anti-thrombocyta, vazodilatátor és antimitogén hatású (gátolja az MMC proliferációját). A trombocita aggregációt jobban elnyomja, mint a tiklopidin és az aszpirin.

A cilostazol 50 és 100 mg adagjai. A bélben lassan felszívódik, 2-4 óra alatt eléri a plazma csúcskoncentrációt. Aktívan kötődik az albuminnal (95%). 30 perccel étkezés előtt vagy 2 óra múlva vegye be. A maximális vérlemezke-hatás 3–6 óra múlva alakul ki. A CYP3A4 és a CYP2C19 máj-citokrómok által metabolizált. A metabolitok a vesékből eliminálódnak, az eliminációs felezési idő 11–13 óra. Ha a vesebetegség nem igényel dózist.
Az FDA az intermittáló claudication kezelésére jóváhagyta a stroke és a PCI alkalmazását.

A citosztool mellékhatásai - a gyomor-bélrendszer tünetei, a bőrkiütés, a fejfájás - a betegek 15% -ánál fordulnak elő, ami megakadályozhatja a gyógyszer szedését. A cilostazol nem növeli a vérzés és a halálozás kockázatát. Mint a dipiridamol esetében, a vazodilatáció hipotenzióhoz és tachycardiához vezet [9, 10].

• Trifluzal
COX-1 inhibitor és PDE. Hasonlóképpen mutatott aszpirin hatékonyságot az érrendszeri események megelőzésében myocardialis infarktusban és stroke-ban szenvedő betegeknél. A drogot még tanulmányozzák [7].

b) Ciklooxigenáz inhibitorok (COX)

• Aspirin
Az aszpirin (acetilszalicilsav, ASA) a szív- és érrendszeri betegségek megelőzésére előírt legelterjedtebb vérlemezkeszedő szer. Több mint 50 évig a mai napig az antitrombocita terápia alapja marad. A gyógyszer fő előnye az alacsony költség.

Működési mechanizmus
A tromboxán A2 (TxA2) erős pro-szer, és a ciklooxigenáz (COX) enzim részvételével szintetizálódik. Az aszpirin visszafordíthatatlanul és válogatás nélkül blokkolja a COX-t, a prosztaglandinok és a TxA2 szintézisének kulcsfontosságú enzimét, a szerin maradékot acetilezve a COX katalitikus régiójában [10].

A szervezetben a COX két fő izoformája (alternatív splicing eredményeként alakult ki) - COX-1 és COX-2 [7]. Az acetilezés a szerin 529 pozíciójában történik COX-1-ben és szerin 516-ban a COX-2-ben.

A COX-1 konstitutív forma és felelős a prosztaglandinok fiziológiailag fontos funkcióiért (sima izomtónus szabályozása, a nyálka szekréciója a gyomor falán, vérlemezke-aggregáció).
A COX-2 egy indukálható izoform, amely aktívan működik olyan folyamatokban, mint a gyulladás. Egyébként az összes nem szteroid gyulladásgátló gyógyszer a COX-blokkolók, és szelektív COG-2 gátlásuk kívánatos.

A COX-1 vérlemezke fontos funkciója az erős proagregáns - tromboxán A2 szintézisének (a prosztaglandin H2 prekurzorán keresztül). Ezért a COX-1 gátlása megfelelő terápiát okozhat (trombocita-ellenes aspirin esetén) és mellékhatásokat. Az endothelium viszont a PG I2-t szintetizálja - az aszpirinra kevésbé érzékeny folyamatot, és főként a COX-2. Az aszpirin alacsony dózisai szelektíven gátolják a COX-1-et, ami trombocita-ellenes hatást biztosít, míg a nagy dózisok gátolják a COX-1-et és a COX-2-t, gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító hatásokat biztosítva. Ezért az aszpirin kis adagjai korlátozott hatást gyakorolnak a PG I2-függő funkciókra, például a vérnyomás szabályozására, a vesefunkcióra és a diuretikumok és az ACE-gátlók közötti kölcsönhatásra. A 30 mg aszpirin napi dózisa elegendő ahhoz, hogy sikeresen elnyomja a TxA2 szintézisét 1 hétig [1, 2, 10, 12].

Az A2-es tromboxán szintézisének csökkenése fokozatosan jelentkezik, mivel az enzim blokkolódik minden vérlemezkében. Az A2 tromboxán szintézisének csökkentésével a tromboxán A receptorok aktivációja csökken.₂ és prosztanoid thrombocyta receptorok. A maximális hatás akkor érhető el, ha az aszpirint 75-100 mg-os dózisban szedik, a dózis további növekedése nem eredményezi a hatás növekedését. Mivel az aszpirin csak COX-t blokkol, az ADP és a trombin nem gátolja meg a vérlemezkék aktiválódását [8].

Az aszpirin terápiás hatását nemcsak az A tromboxán szintézisének gátlásával biztosítjuk₂ a vérlemezkékben, de más tulajdonságai is - a gyulladásos citokinek, ROS és növekedési faktorok szintézisének csökkenése, fokozott fibrinolízis és a véralvadás gátlása. Ezek a hatások dózisfüggőek [12, 13].

Az aszpirin gyorsan felszívódik az emésztőrendszer passzív diffúziójában. A biohasznosulás 45-50%, és ezen a szinten is megmarad még ismételt bevitel esetén is, azonban a bélben oldódó héj esetében észrevehetően kevésbé van jelen. A maximális plazmakoncentráció 30 perc elteltével (és 4 óra elteltével Lekben történik). Mivel az ASA visszafordíthatatlanul blokkolja az enzimet, lehetővé teszi, hogy naponta egyszer bevegye, annak ellenére, hogy a gyors felezési idő (15-20 perc). A vérlemezkék működésének helyreállítása az aszpirin visszavonását követően közvetlenül kapcsolódik a vérlemezkék élettartamához (mivel az aszpirin visszafordíthatatlanul blokkolja az enzimet). Naponta a megakariociták az új vérlemezkék körülbelül 10–12% -át termelik, így gyakorlatilag a hemosztázis kezdeti szintje az utolsó aszpirin dózis után 2-3 nap múlva helyreáll a normál CMC funkcióval rendelkező betegekben, bár ez az idő változhat. A vérlemezkék gyors forgalma bizonyos gyulladáscsökkentő állapotokban (pl. ACS és cukorbetegség) jelentkezik, ami különösen az aszpirin rezisztencia jelenségét magyarázhatja. Ez ellensúlyozható azáltal, hogy naponta kétszer 2 alkalommal szedjük az aszpirint, bár még nem igazolták, hogy ez a stratégia ténylegesen javíthatja-e a cukorbetegeknél az aszpirinra adott választ [12].

Mellékhatások
Az emésztőrendszeri vérzés az aszpirin fő mellékhatása, bár ez a kockázat csökkenthető az IPP alkalmazásával. Bizonyos betegeknél problémát jelent az aszpirin rezisztencia [10, 13].

kölcsönhatás
A más nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel (ibuprofen, naproxen) való egyidejű kinevezés csökkentheti az aszpirin hatékonyságát a COX-1 aktív centrumához való kötődés miatt [10].

Klinikai hatékonyság
Az aszpirin hosszú távú hatékonyságát a szív- és érrendszeri betegségek megelőzésében magas aterotrombotikus kockázatú betegeknél jól tanulmányozták.

Az aszpirin 22% -kal csökkenti a kardiovaszkuláris események kockázatát, beleértve a mortalitást is. Az ACS esetében az aszpirin egy első sorban alkalmazott terápia, amely 5 héten keresztül 23% -kal csökkenti a mortalitást. Ezen túlmenően az aszpirinnak az MI másodlagos megelőzése van, ami 25% -kal csökkenti az MI relatív kockázatát [11]. Az ACS-ben szenvedő betegek számára javasolt a 150-325 mg aszpirin gyorsabb rágása. Nincs különbség az alacsony és magas aszpirin dózisban az ACS-ben szenvedő betegek között, de az alacsony dózisok (80-100 mg) sokkal ritkábban okoznak vérzést. Az aszpirint intravénásan is adagolhatjuk kis dózisokban, ha az ilyen beadási módra engedélyt kapnak [12].

A klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az aszpirin kezelésében a stabil ischaemiás szívbetegségben (IHD) szenvedő betegek prognózisa jelentősen javult a placebóval összehasonlítva, a mortalitás csökkenése és az MI kialakulásának kockázata az instabil anginában szenvedő betegeknél, az akut MI-ben az érrendszeri szövődmények okozta halálozás. Megállapítottam, hogy az aterotrombotikus szövődmények primer és szekunder prevenciója esetén a kis (75-150 mg / nap) ASA dózisok hatásosságát sikerült elérni.

Az aszpirin eddig az első választás a vérlemezke-ellenes szerek kezelésében stabil koronária betegségben szenvedő betegek és a kettős vérlemezkeszterápia (DAT) kötelező összetevőinek kezelésében az akut koronária szindrómákban (ACS) és a plasztika és a koszorúérek stentelése után. Az ASK alkalmazásának hátterében azonban az intraarteriális trombózis fennmaradó kockázata továbbra is fennáll az aszpirinnal szembeni esetleges rezisztencia miatt, valamint a túlzott vérlemezkék aktivitása miatt, amely független a TXA-tól.₂ mechanizmusok [2].

Az aszpirin alacsony dózisai P2Y-blokkolókkal kombinálva₁₂-A receptorok az ACS és ACS / PCI antitrombocita terápia alapját képezik [6]. Az antitrombocita terápia szintén csökkenti a szív- és érrendszeri eseményeket MI-ben szenvedő betegeknél (25–30%). A hatás nagysága megközelítőleg megegyezik az 50 mg és 1500 mg közötti dózisokkal, míg a toxicitás (például a gyomor-bélrendszeri vérzés fokozott kockázata) dózisfüggő.

Az aszpirint (naponta 50-350 mg) az iszkémiás stroke és a TIA (IA-osztály) másodlagos megelőzésének kezdeti mértéke az amerikai stroke-irányelvek alapján ajánlja. Az is lehetséges, hogy az aszpirint dipiridamollal (napi 200 mg) kombinálják (IB osztály) [5].

A tromboxán A receptor antagonisták₂.

Figyelembe véve, hogy az aszpirin csak a TxA szintézist gátolja₂, A tromboxán receptorok aktiválásának egyéb variánsai továbbra is fennmaradnak, ilyenek az endoperoxidok, a prosztanoidok és az izoprostánok, amelyeket COX-független úton állítanak elő. Ennek alapján a tromboxán receptorok gátlása közvetlenül a vérlemezkéknél előnyösebb stratégia lenne. A TR receptor blokkolók egy másik előnye, hogy a COX-2 funkciójának megőrzése az endotheliocitákban, aminek következtében a prosztaciklin termelés nem zavaródik [13].

Az elmúlt években számos tromboxán receptor antagonistát fejlesztettek ki: GR 32191, BMS-180291 (ipetroban), BM 13177 (szulotroban), S-18886 (terutroban), Bay U3405 (ramatroban), BM13505 (daltroban) és TR-receptor blokkolók, a TxA további gátlása₂-szintáz (pikotamid, chaingrel és EV-077). Annak ellenére, hogy a kezdeti fázisok vizsgálatában jó eredményeket értünk el, a TR receptor antagonisták nem voltak elég hatékonyak nagyobb vizsgálatokban. A kísérletben kimutatott ezen anyagok antitrombotikus, kardioprotektív és antiatherogén aktivitását nem igazolták klinikai vizsgálatokban [2]. Tehát a TR receptorok egyik inhibitora sem bizonyult hatékonyabbnak, mint az aszpirin a kardiovaszkuláris betegségek elsődleges és másodlagos megelőzésében.

• A terutroban a TxA receptorok reverzibilis szelektív inhibitora₂ - a laboratóriumi állatokban a thrombus kialakulásának dózisfüggő növekedését okozták, de ez nem vezetett a szívizominfarktus területének csökkenéséhez az ischaemia-perfúziós modellben. A teterroban klinikai előnyei a hatékonyságban vagy a biztonságban (megnövekedett vérzési kockázat) az aszpirin kezeléshez képest nem bizonyítottak. A tromboxánreceptorok két új inhibitora (Z-335 és BM-573) a preklinikai vizsgálat különböző szakaszaiban van, és a klinikai alkalmazásuk lehetőségei még ismeretlenek [2, 5, 7].

A pikotamid szintén ígéretes gyógyszer volt, csökkentette a diabéteszes betegek mortalitását és a perifériás artériák betegségeit 2 évig, a vérzés kockázatának növelése nélkül.

A Ridogrel nem volt hatékonyabb, mint az aszpirin az ACS-ben és az MI-ben. Az EV-077 az egészséges önkéntesek és a cukorbetegek esetében a vérlemezkék aktivitásának szignifikáns csökkenését mutatta, jelenleg a 2. fázisú klinikai vizsgálatok [8].

Kettős trombocita-ellenes kezelés (DAT vagy DAAT, DAPT kettős vérlemezke-kezelés)

Napjainkban vannak olyan klinikai helyzetek, amelyekre jellemző a magas trombózisos szövődmények kockázata és a trombocita-ellenes szerek kombinációjának alkalmazása, az ASA és a P2Y receptor antagonista csoportok kombinációjának a legnagyobb bizonyítéka.₁₂ (klopidogrél, tikagrelor, prasugrel stb.). Ez a kombináció különösen hatékony volt akut koronária szindrómában szenvedő betegeknél, valamint olyan betegeknél, akik perkután koronária-beavatkozáson esnek át. A klinikai gyakorlatban az összes lehetséges lehetőség közül az ASA és a klopidogrél kombinációja széles körben használatos, mint a leginkább tanulmányozott és hozzáférhető. Ennek a kombinációnak a használatát a „kettős vérlemezke-terápia” kifejezés jelzi, amely ma az ACS és a PCI-ben szenvedő betegek kezelésének alapját képezi.

Számos teszt kimutatta, hogy az aszpirin és a P2Y antagonista kombinációja₁₂-a receptor kifejezettebb thrombocyta-ellenes hatást mutat, mint az aszpirin. Ez a klopidogrél tömeges használatához vezetett. Ezen túlmenően a prasagrel és a tikagrelor DAT-ben kerül alkalmazásra, nagyobb hatásuk van, bár nagyobb a vérzés kockázata. A glikoprotein IIb / IIIa receptor blokkolók klinikai előnyei ebben a kombinációban megkérdőjelezhetőek, és inkább a sürgősségi terápia és a PCI alkalmazására szolgálnak. Az aszpirinnal kombinációban a vorapaxar hatásossága kimutatható, de alkalmazása korlátozott a vérzés kockázatának súlyos növekedése miatt [11]

A modern nemzetközi irányelvek a protonpumpa-gátlók (PPI-k) hozzáadását javasolják a DAN-hoz, amelyek csökkentik a vérzéses kockázatot azoknál a betegeknél, akiknél a felső GI-bélből vérzés történt. Ennek a csoportnak a előkészítése is szükséges a gyomor-bél traktusban a vérzés kialakulásának több kockázati tényezőjével rendelkező személyek számára, akik thrombocyta-terápiát igényelnek. A nemrégiben közzétett megfigyelési vizsgálatok meta-analízisének eredményei és a randomizált kontrollos vizsgálatok egy speciális elemzéséből származó adatok azt sugallják, hogy az IPP alkalmazása 41% -kal csökkenti a vérzés kockázatát, és a halálozási kockázatot 18% -kal csökkenti a kábítószer-fogyasztás hiányában.

A PPI-k azonban befolyásolhatják a klopidogrél vérlemezke-ellenes hatásának súlyosságát, csökkentve az aktív metabolit képződését. Az FDA és az EMA figyelmeztetéseket adott ki a PPI potenciális klinikai hatásairól és azok farmakokinetikai kölcsönhatásairól. A meta-analízisbe bevont betegek többsége az IPP-k közül az omeprazolt, a CYP2C19 leghatékonyabb inhibitorát [10] vette figyelembe.

Harmadik gyógyszer hozzáadása
A DAT kifejezett antiaggregáns hatása ellenére néhány beteg ischaemiás szervkárosodást fejt ki, ami szükségessé teszi más vérlemezke aktiválási módok blokkolását. A vérlemezke-aktiválás legfontosabb összetevője a trombin. Fontos, hogy a trombinszint emelkedett maradjon az ACS után, és ezáltal a trombin hatásának blokkolása fontos stratégia a kardiovaszkuláris események csökkentésére a DAT-t kapó betegeknél. Két megközelítés létezik: a trombin hatásának közvetett modulációja a PAR-1 receptorok blokkjával és a trombin vagy trombin közvetlen gátlása és más tényezők a koagulációs kaszkád felett. A közvetett trombin inhibitorokat hosszú ideig használják. a K-vitamin antagonisták korától, amely nyilvánvaló hatékonyságuk ellenére számos jelentős hátránya van. A NAOK kialakulása új életet váltott ki ebbe az irányba, különösen bizonyos helyzetekben a DAT és a rivaroxaban kombinációja lehetséges [8].

3. táblázat: Ajánlások ESC 2017 a DAPT számára.

További információ a DAT-ról az utolsó ESC-útmutatóban [15].

A vérzés megelőzése és kezelése

A vérzés megelőzésének kulcsfontosságú stratégiája az individualizált terápia, amely magában foglalja a vérzés kockázati tényezőinek értékelését, a hozzáférési útvonalat, a dózis kiválasztását, az IPP alkalmazását és a P2Y inhibitor megfelelő választását.₁₂-receptorok [15].

A P2Y-gátlók kifejezett és meggyőző antitrombocita hatásai miatt₁₂-egyre nagyobb arányban javasolják az aszpirin alkalmazását a betegség akut fázisát követően, és továbbra is csak a prasugrelt vagy a tikagrelort monoterápiában alkalmazzák. A P2Y blokkolók hatékonysága₁₂-az ischaemiás események másodlagos megelőzésében a receptorok magasabb aszpirint, bár alacsonyabbak a kombinációnál [8].

A fibrinolitikus szerek és az aszpirin együttes alkalmazása megvitatásra kerül - ez a kombináció nem növeli a trombózis kockázatát és megakadályozza a vérzést a nagy vérzési kockázatú betegeknél. Súlyos vérzés és a hagyományos intézkedések eredménytelensége esetén a rekombináns VII-es faktor alkalmazható, bár ez a vérrögképződés fokozott kockázatához vezethet, különösen érrendszeri betegeknél [10].

A vérlemezke-ellenes kezelés ellenőrzése

Fontos kérdés az, hogy monitorozni kell a vérlemezkék elleni szereket szedő betegeket. Ez hasznos lehet a vérlemezke-ellenes szerek adagjának beállításában és a szövődmények kockázatának csökkentésében. Annak érdekében, hogy értékelni lehessen a vérlemezkék terápia hatékonyságát és biztonságosságát, a különböző módszerek alkalmazása javasolt, a leggyakoribbak a következők:

• a vérlemezke-aggregáció meghatározása optikai módszerrel a Born szerint agonisták - ADP és arachidonsav jelenlétében;
• bedside “quick” tesztek: PFA-100 rendszer (Platelet Function Analyzer), VerifyNow, Plateletworks;
• a stabil metabolit TXA meghatározása₂ -11-dehidrotromboxán B2 a vizeletben.

A modern klinikai ajánlások és a szakemberek konszenzusának megfelelően számos klinikai helyzetben a DAT-t kapó betegeknél ajánlott a PAF tesztelése (thrombocyta aggregációs képesség). Mindazonáltal a PAF-kontroll lehetőségének, szükségességének és hatékonyságának kérdése, kivétel nélkül, a trombocita-ellenes terápiában részesülő személyek továbbra is vizsgálati kérdés.
Az optikai aggregometria még mindig a FAT becslések „aranystandardja”, a különböző üzemeltetők és reagensek komplexitása, költsége és reprodukálhatósága hiánya ellenére. Ez a módszer az ASC, P2Y blokkolók hatásának értékelésére szolgál.₁₂ GP IIb / IIIa receptor és inhibitor receptorok.

Az OA módszer a vérlemezkék aktiválásának in vitro stimulálásán alapul agonista aggregáció jelenlétében (ADP, arachidonsav, kollagén, adrenalin). A vérlemezkék aktiválása a vérlemezke-aggregátumok kialakulásához és a plazma-minta transzmittanciájának növekedéséhez vezet, amelyet egy foto-spektrométerrel becsülünk. A modern kereskedelmi aggregométerek alkotói megpróbálják leküzdeni a módszer hátrányait. A PAF kutatási módszerei a magas kockázatú betegek azonosítására használhatók, de a vérlemezkék elleni terápia személyre szabására történő alkalmazásuk további vizsgálatokat igényel, beleértve a nagyszabású tanulmányokat is [15]. Számos „ágyas” „gyors” (expressz) PAF-becslés alakult ki, amelyek képességeikben az optikai aggregometriára (OA) hasonlíthatók, és felhasználhatók (például az OA által meghatározott vérlemezke-gátlási szint korrelál a VerifyNow alkalmazással kapott eredményekkel. P2Y₁₂) és áramlási citometria, és egymás között. A 3-as forrásnál a vérlemezkék elleni védekezés szabályozása sokkal részletesebb.