Közvetlen trombin inhibitorok

Közvetlen trombin inhibitorok akut koronária szindrómák kezelésében

OY Kudryashov
Kardiológiai és Általános Terápia Tanszék, UC, az Orosz Föderáció elnöki központja

Az akut myocardialis infarktus, az instabil angina és az átütés utáni perkután transzluminális koszorúér-angioplasztika (PTCA) patogenezisében központi szerepet játszik a koszorúér-trombózis.

Az akut koronária szindrómák kezelésére jelenleg használt közvetlen antikoagulánsok (heparinok és heparinoidok) számos jelentős korlátozással rendelkeznek. Először is, a heparin, származékai és analógjai semlegesítik a trombint és a véralvadási rendszer egyéb tényezőit csak egy kofaktor, antitrombin II I jelenlétében, amelynek szintje csökken az örökletes hiányossága és számos más betegsége és állapota esetén (különösen a betegség során). nagy dózisú normál heparin). Másodszor, a heparin inaktiválható a 4-es vérlemezke faktor, a heparináz, a fibrin monomerek, a vitronektin, a vibronektin és más plazmafehérjék által. Harmadszor, a heparin a különböző biológiai hatásokkal rendelkező molekulák heterogén keveréke, amely antikoaguláns paramétereinek változékonyságához és csökkent hatékonyságához vezet. Negyedszer, a heparin nem képes inaktiválni a fibrinröghöz kapcsolódó trombint, ami nyilvánvalóan a trombin molekulában a fibrinhez való kötődése során bekövetkező konformációs változásoknak köszönhető, míg a trombin kötődési központja a heparin-antitrombin III komplexéhez nem érhető el kapcsolatfelvételre. A trombolitikus terápiában a trombin felszabadul, ami egy fibrinröghöz kapcsolódik, a trombin képződése megnő, ami a retrombózis egyik oka. A nagy adagú heparin terápia fokozott vérzési kockázathoz vezet, amelynek oka a heparin negatív hatása a vérlemezkék működésére és a heparin terápia következtében az érrendszer áteresztőképességének növekedése.

Az utóbbi években létrejött egy új, közvetlen antikoagulánsok osztálya, amely a direkt (független antitrombin III-tól, szelektív, specifikus) trombin-inhibitoroktól, amely prototípus natív hirudin. A piócák (Hirudo medicineis) gyógyászati ​​céljára az ókori Görögországban használták, azonban a pióca nyál antikoaguláns hatását először J.Haycraft írta le 1884-ben. F. Markwardt 1955-ben tiszta formában izolálta a „hirudin” nevű anyagot, és a 80-as években kémiai szerkezetének meghatározása után lehetővé tette a készítmény kereskedelmi forgalomba hozatalát rekombináns DNS-módszerrel élesztő-tenyészetben. A rekombináns deszulfatohirudin (r-hirudin CGP 39 393) azonos a natív anyaggal, és csak a tirozin szulfocsoportjának hiányában különbözik a 63. pozícióban.

A hirudin szerkezetének vizsgálatán alapuló további vizsgálatok a hirudino-szerű peptidek (hirugenov és hirulinov) családjának megjelenését eredményezték. Argatroban, D-fenil-alanin-L-prolin-L-arginin-klór-metil-keton (PPACK) és bórarginin-származékok szintetikusan nyerhetők.

A heparinnal ellentétben a direkt trombin inhibitorok antitrombotikus hatása nem függ a vérplazmában lévő antitrombin III jelenlététől; a 4-es vérlemezke faktor és a hepatikus heparináz nem változtatja meg aktivitásukat; nem kötődnek a plazmafehérjékhez, megakadályozzák a trombin által kiváltott vérlemezkék aktiválódását, hatékonyan inaktiválják a fibrin thrombushoz kapcsolódó trombint, azaz szelektívebb hatással van a trombózisra.

Így a heparinnal és annak analógjaival összehasonlítva a közvetlen trombin-inhibitorok számos fontos előnnyel rendelkeznek, amelyek a meglehetősen drága gyógyszerek alkalmazását nagyon ígéretesek (a 3 napos intravénás terápia során a hirudin terápia több mint 1000 dollárba kerül) betegségek vagy állapotok kezelésére, ha amely heparin terápia nem elég hatékony, például a szívizominfarktus akut periódusában, instabil anginával vagy PTCA után.

A közvetlen trombin inhibitorok osztályát a következő gyógyszerek képviselik: hirudin, hirulog, oligopeptidek (PPACK, argatroban, thrombostop, inogatran, ephegatran), hirugen.

A felülvizsgálat célja, hogy adatokat szolgáltasson ezeknek a gyógyszereknek az akut koronária szindrómák kezelésében való alkalmazásának megvalósíthatóságáról.

A hirudin egy 65 aminosav-maradékot tartalmazó polipeptid, amelynek molekulatömege körülbelül 7000 d. Gyorsan kombinálódik a trombinnal 2: 1 arányban két centrumban: a hirudin karboxil (COOH) vége blokkolja a trombin molekula szubsztrátközpontját (a fibrinogén és a vérlemezkék trombinhoz való kötődésének központja), és az NH ₂ -a domén kötődik az aktív katalitikus helyhez. Ezenkívül számos további érintkezés jön létre a hirudin-trombin komplex molekulái között, ami sűrű sztöchiometrikus komplexet eredményez. A hirudin és a trombin közötti kapcsolat nem kovalens, de a komplex disszociációs állandója rendkívül kicsi. A komplex a véráramban 4-6 órán át kering, és a retikuloendoteliális rendszer felhasználja. A hirudin a trombin leghatékonyabb és specifikusabb inhibitora, nem gátolja a vér koagulációs és fibrinolitikus rendszerének más szerinproteázjainak aktivitását (Xa, IX faktor, kallikrein, aktivált protein C, plazmin, szöveti plazminogén aktivátor).

A hirudin optimális adagolási módja intravénás, intramuszkuláris és szubkután; a gyógyszer felszívódása orális adagolással kicsi. Eliminációs felezési idő (t _1/2 ) hirudin, egy intravénás beadás után, 40 perc és 3 óra között, és szubkután beadás után - 2 óra, a beadott gyógyszer 95% -a kiválasztódik az aktív formában a vizelettel. A hirudinoterápia szabályozására az aktivált parciális tromboplasztin időt (APTT) alkalmazzuk: ha az r-hirudint szubkután adjuk be 0,1-0,75 mg / kg dózisban, az APTT kiterjesztés 1. 30 perc elteltével 5-2 alkalommal észlelték, a nyúlás mértéke függ a gyógyszer dózisától, a maximumot a 4. és 6. óra között, a 24. órára pedig az APTT visszatér a kezdeti szintre, a hirudin intravénás infúzióját az APTT dózisfüggő megnyúlása követi. a terápia kezdetétől számított 30 perc múlva elérte a fennsíkszintet. Úgy tűnik, hogy a nagy dózisú infúzió során a plazma-szintű APTT jelenléte (az APTT-nek a hirudin dózisának növekedésére adott válaszként nem emelkedett tovább) a trombin és a trombomodulin közötti kölcsönhatás gátlása, ami a C-protein aktiváció csökkenéséhez vezet. a plazmában, de ezeknek a paramétereknek az érzékenysége és a változás tartománya kisebb, mint az APTT-nél, ami kizárja a megfigyeléshez való alkalmazást. A véralvadási paraméterek az infúzió leállítása után 8-18 óra elteltével visszatértek a kezdeti szintre. Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a gyógyszer eliminációjának lassulását figyelték meg, ezért ajánlott a dózis csökkentése veseműködési zavar jelenlétében.

A TIMI 5 kísérleti vizsgálatában 246, akut myocardialis infarktussal kezelt, plazminongénszövet aktivátorral kezelt beteg esetében összehasonlították az intravénás hirudin és heparin hatékonyságát. A hirudint szedő betegek 61,8% -ában, a heparin 49,4% -ával (p = 0,07), a koszorúér-angiográfiával (CAG) 90 perc elteltével és a 18. és 36. óra közötti intervallumban. 3. szintű perfúzió a TIMI-nál az infarktussal összefüggő koszorúérben (megfelelő antegrade véráramlás). A 18. és 36. óra között végzett CAG-nál a hirudinnal kezelt betegek 97,8% -a és a heparinnal kezeltek 89,2% -ának volt szívrohammal összefüggő koszorúér (2 és 3 perfúziós szint TIMI-nál), p = 0,01. A heparin csoportban szenvedő betegek 6,7% -ánál és a hirudin-csoportban 1,6% -ánál ismételt CAG-val való összefüggést figyeltek meg (p = 0,07). Azoknál a betegeknél, akiknél a trombolízis után 90 perccel az infarktushoz kapcsolódó koszorúér artériája zárt maradt, a hirudint kapó betegek 89% -ánál és a betegek 40% -ánál észlelték a késői reperfúziót (a kezelés kezdetétől számított 18. és 36. óra között). heparint kapunk (p = 0,05). Kórházi stádiumban a heparin csoportban gyakrabban alakult ki a halál és az újrafertőzés, mint a hirudint kapó betegeknél (16,7% és 6,8%, p = 0,02). A vérzés (spontán és a instrumentális beavatkozás területén) a heparin csoportban gyakrabban (23,3%, a hirudinnal összehasonlítva - 17,5%) nem volt megbízható. Az eredmények elemzése közvetlen kapcsolatot mutatott az APTT és a vérzéses szövődmények előfordulása között, amely lehetővé tette a megengedett APTTV meghatározását a hirudinoterápia szabályozásának ellenőrzésére legfeljebb 100 másodperc, optimálisan 60-85 másodperc.

A TIMI 6 vizsgálatban az intravénás hirudin és a heparin hatékonyságát 193 myocardialis infarktusban szenvedő betegnél hasonlították össze, akiknél a sztreptokináz trombolitikus terápiát alkalmaztak. A hirudint 0,05, 0,1 és 0,2 mg / kg / óra dózisban adtuk be. A kórházi stádiumban a halál, a nem halálos újrafertőzés, a súlyos szívelégtelenség és a kardiogén sokk leggyakrabban a minimális dózisban hirudint kapó betegeknél alakult ki - a betegek 21,6% -ában, a leggyakrabban (9,7% -ánál) azoknál, akik 0,1 mg-os dózisban kaptak hirudint. / kg / óra; a heparin csoportban - az esetek 17,6% -ában.

Egy többcentrikus, angiográfiás, randomizált vizsgálatban (Topol E. és Coll.) 166 instabil angina és miokardiális infarktusban szenvedő Q-nél (angina fájdalom, nyugodt EKG-változások, vérrögképződés a CAG-ban) rekombináns hirudin szignifikánsan hatékonyabb, mint a heparin. elősegíti a trombus feloldódását és megakadályozza a vérrögképződést a koszorúerekben (a CAG-t akkor végezték, amikor a betegeket a vizsgálatba bevonták, 72 és 120 óra elteltével az antikoaguláns infúzió megkezdése után; szteroid területek, mint a hajó keresztmetszeti területe, a minimális keresztmetszeti terület, a lumen minimális átmérője és a szűkület területe). A terápia 5. napján a TIMI-ben a perfúzió szintjének növekedését a hirudin-csoportban szenvedő betegek 25% -ánál és a heparincsoport 19% -ánál figyelték meg. A hirudinnal kezelt betegek csoportjában 12-24 órán belül nem fordult elő egyetlen instabil angina pectoris "reaktiválódása" sem a készítmény infúziójának leállítása után. A heparin-kezelésben részesülő betegeknél nem figyeltek szignifikánsan gyakrabban myocardialis infarktust és az angina pectoris destabilizációját. A hirudin csoportban a betegek 70% -a stabil APTT indikátorokkal (40 másodpercen belüli ingadozás) a teljes infúziós periódus alatt, míg a heparin csoportban ezek a mutatók csak a betegek 16% -ában voltak megfigyelhetők (p 0,2 ng / l).

Antikoagulánsok: alapvető gyógyszerek

A vérerek trombózisa által okozott komplikációk - a szív- és érrendszeri betegségekben a halálok fő oka. Ezért a modern kardiológiában nagy jelentőséget tulajdonít a vérerek trombózisának és embóliájának (elzáródásának) megelőzésének. A legegyszerűbb formában a véralvadás két rendszer kölcsönhatásaként ábrázolható: vérlemezkék (a vérrögképződésért felelős sejtek) és a vérplazmában oldott fehérjék - koagulációs faktorok, amelyek hatására fibrin keletkezik. A kapott trombus a fibrin szálakba ágyazott vérlemezkék konglomerátumából áll.

A vérrögképződés megakadályozására két kábítószer-csoportot használnak: trombocita-ellenes szerek és antikoagulánsok. A vérlemezkék elleni szerek gátolják a vérlemezkék vérrögképződését. Az antikoagulánsok blokkolják a fibrin képződéséhez vezető enzimes reakciókat.

Cikkünkben figyelembe vesszük az antikoagulánsok főbb csoportjait, a használatukra utaló jelzéseket és ellenjavallatokat, mellékhatásokat.

besorolás

Az alkalmazási helytől függően megkülönböztetik a közvetlen és közvetett hatású antikoagulánsokat. A közvetlen antikoagulánsok gátolják a trombin szintézisét, gátolják a fibrinogén képződését a vérben. A közvetett antikoagulánsok gátolják a véralvadási faktorok kialakulását a májban.

Közvetlen koagulánsok: heparin és származékai, a trombin közvetlen inhibitorai, valamint a Xa faktor szelektív inhibitorai (az egyik véralvadási faktor). A közvetett antikoagulánsok közé tartozik a K-vitamin antagonisták.

1. K-vitamin-antagonisták:
   • Fenindion (fenilin);
   • Warfarin (warfarex);
   • Acenokumarol (szinkumár).
2. Heparin és származékai:
   • heparin;
   • Antithrombin III;
   • Dalteparin (fragmin);
   • Enoxaparin (anfibra, hemapaksan, clexán, enixum);
   • Nadroparin (fraxiparin);
   • Parnaparin (Fluxum);
   • Sulodexid (Angioflux, Wessel Due f);
   • Bemiparin (Cybor).
3. Közvetlen trombin inhibitorok:
   • Bivalirudin (angiox);
   • Dabigatran-etexilát (Pradax).
4. A Xa faktor szelektív inhibitorai:
   • Apixaban (Eliquis);
   • Fondaparinux (arixtra);
   • Rivaroxaban (xarelto).

K-vitamin-antagonisták

A trombózisos szövődmények megelőzésének alapja a közvetett antikoagulánsok. A tabletta formáját ambulánsan hosszú ideig lehet bevenni. A közvetett antikoagulánsok alkalmazása bizonyítottan csökkenti a thromboemboliás szövődmények (szívroham, stroke) előfordulását a pitvarfibrillációban és egy mesterséges szívszelep jelenlétében.

A Fenilin jelenleg nem alkalmazható a nemkívánatos hatások magas kockázata miatt. A Sincumarnak hosszú a hatása, és felhalmozódik a szervezetben, ezért ritkán alkalmazzák a terápia ellenőrzésének nehézsége miatt. A K-vitamin antagonisták közül a leggyakoribb gyógyszer a warfarin.

A varfarin eltér az egyéb közvetett antikoagulánsoktól a korai hatásától (10–12 órával a lenyelés után) és a nemkívánatos hatások gyors abbahagyásával alacsonyabb dózisoknál vagy a gyógyszer visszavonásakor.

A hatásmechanizmus a gyógyszer és a K-vitamin antagonizmusához kapcsolódik. A K-vitamin szerepet játszik bizonyos véralvadási faktorok szintézisében. A varfarin hatása alatt ez a folyamat megszakad.

A vénás vérrögök kialakulásának és növekedésének megakadályozására a warfarint írják fel. A pitvarfibrilláció hosszú távú kezelésére és intracardiacális thrombus jelenlétében alkalmazzák. Ilyen körülmények között a szívrohamok és a véredények elzáródásával járó stroke kockázata jelentősen megnő. A warfarin alkalmazása segít megelőzni ezeket a súlyos szövődményeket. Ezt a gyógyszert gyakran használják miokardiális infarktus után, hogy megakadályozzák az új koronária katasztrófát.

A protetikai szívszelepek után a warfarin bevétele legalább néhány évvel a műtét után szükséges. Ez az egyetlen antikoaguláns, amelyet a vérrögképződés megelőzésére használnak a mesterséges szívszelepeken. Folyamatosan szedjük ezt a gyógyszert bizonyos trombofília, különösen az antifoszfolipid szindróma esetében.

A warfarint hígított és hipertrófiai kardiomiopátiákra írják elő. Ezeket a betegségeket a szív üregeinek bővülése és / vagy a falak hipertrófiája köti, ami előfeltételeket biztosít az intracardiacis thrombi kialakulásához.

A warfarinnal történő kezelés során meg kell vizsgálni annak hatékonyságát és biztonságosságát az INR - a nemzetközi normalizált arány figyelemmel kísérésével. Ezt a mutatót 4–8 hetes belépéskor becsülik meg. A kezelés hátterében az INR értéke 2,0-3,0. Ennek a mutatónak a normál értékének fenntartása nagyon fontos a vérzés megelőzéséhez, másrészt a megnövekedett véralvadáshoz.

Egyes ételek és gyógynövények növelik a warfarin hatását és fokozzák a vérzés kockázatát. Ezek áfonya, grapefruit, fokhagyma, gyömbérgyökér, ananász, kurkuma és mások. Rosszabbá teszi a káposzta, a kelbimbó, a kínai káposzta, a répa, a petrezselyem, a spenót, a saláta leveleiben lévő hatóanyag antikoaguláns hatását. A warfarint szedő betegek nem utasíthatják el ezeket a termékeket, hanem rendszeresen, kis mennyiségben, hogy megakadályozzák a vér hirtelen ingadozását.

A mellékhatások közé tartozik a vérzés, a vérszegénység, a helyi trombózis, a hematoma. Az idegrendszer aktivitása fáradtság, fejfájás, ízérzékelési zavarok kialakulásával zavarható. Néha hányinger és hányás, hasi fájdalom, hasmenés, kóros májfunkció. Bizonyos esetekben a bőrt érintik, a lábujjak lila festéke jelenik meg, paresthesia, vaszkulitisz és a végtagok hidegsége. Allergiás reakció alakulhat ki pruritus, urticaria, angioödéma formájában.

A warfarin terhesség alatt ellenjavallt. Nem szabad a vérzés (trauma, műtét, belső szervek és bőrtani fekély) fenyegetésével összefüggő állapotokra előírni. Ne alkalmazza aneurizma, perikarditis, fertőző endocarditis, súlyos hipertónia esetén. A kontraindikáció a laboratórium hozzáférhetetlensége vagy a beteg személyiségjellemzői (az alkoholizmus, a szervezet hiánya, az idős pszichózis stb.) Miatt a megfelelő laboratóriumi ellenőrzés lehetetlensége.

heparin

A véralvadást megelőző egyik fő tényező az antitrombin III. A nem frakcionált heparin a vérben kötődik hozzá, és többször megnöveli molekuláinak aktivitását. Ennek eredményeként a vérrögök képződésére irányuló reakciókat csökkentettük.

A heparint több mint 30 éve használják. Korábban szubkután adták be. Úgy gondoljuk, hogy a nem frakcionált heparint intravénásan kell beadni, ami megkönnyíti a kezelés biztonságosságának és hatékonyságának ellenőrzését. A szubkután adagoláshoz alacsony molekulatömegű heparinokat ajánlunk, amelyeket az alábbiakban tárgyalunk.

A heparint leggyakrabban az akut myocardialis infarktusban fellépő tromboembóliás szövődmények megelőzésére használják, beleértve a trombolízist is.

A laboratóriumi kontroll magában foglalja az aktivált részleges tromboplasztin alvadási idő meghatározását. A 24–72 órás heparin-kezelés hátterében 1,5–2-szer nagyobbnak kell lennie, mint a kezdeti. Szükség van a vérlemezkék számának szabályozására is, hogy ne hagyja ki a thrombocytopenia kialakulását. Jellemzően a heparin-kezelés 3-5 napig tart, az adag fokozatos csökkentésével és a további törléssel.

A heparin vérzéses szindrómát (vérzést) és thrombocytopeniát (vérlemezkék számának csökkenését) okozhatja. Hosszú használatával nagy dózisokban az alopecia (alopecia), az osteoporosis és a hypoaldosteronizmus kialakulása valószínű. Egyes esetekben allergiás reakciók lépnek fel, valamint emelkedik az alanin-aminotranszferáz szintje a vérben.

A heparin ellenjavallt a vérzéses szindróma és a thrombocytopenia, a gyomorfekély és a nyombélfekély, a húgyúti vérzés, a perikarditis és az akut szív aneurizma esetén.

Kis molekulatömegű heparinok

Dalteparin, enoxaparin, nadroparin, parnaparin, sulodexid, bemiparin nemfrakcionált heparinból nyerhető. Az utóbbitól kisebb molekulatömegűek. Ez növeli a gyógyszerek biztonságát. Az akció hosszabb és kiszámíthatóbbá válik, így a kis molekulatömegű heparinok alkalmazása nem igényel laboratóriumi kontrollt. Ez fix adagokkal - fecskendőkkel - végezhető.

A kis molekulatömegű heparinok előnye a szubkután beadásuk hatékonysága. Ezenkívül jelentősen alacsonyabb a mellékhatások kockázata. Ezért jelenleg a heparinszármazékok a heparint klinikai gyakorlatból kiszorítják.

A kis molekulatömegű heparinokat a tromboembóliás szövődmények megelőzésére használják a műtétek és a mélyvénás trombózis során. Olyan betegeknél alkalmazzák, akik ágyon pihennek, és nagy kockázattal járnak az ilyen komplikációkban. Ezen túlmenően, ezek a gyógyszerek széles körben előírtak az instabil angina és a miokardiális infarktusra.

Ennek a csoportnak az ellenjavallatai és káros hatásai megegyeznek a heparinnal. A mellékhatások súlyossága és gyakorisága azonban sokkal kisebb.

Közvetlen trombin inhibitorok

Közvetlen trombin inhibitorok, amint az a neve is mutatja, közvetlenül inaktiválják a trombint. Ugyanakkor gátolják a vérlemezke aktivitását. Ezeknek a gyógyszereknek a használata nem igényel laboratóriumi megfigyelést.

A tromboembóliás szövődmények megelőzése érdekében a bivalirudint intravénásan adják be akut miokardiális infarktusba. Oroszországban ez a gyógyszer még nem került felhasználásra.

A dabigatran (pradaksa) tabletta, amely csökkenti a trombózis kockázatát. Ellentétben a varfarinnal, az nem lép kölcsönhatásba az élelmiszerrel. A gyógyszer vizsgálata folyamatos, a pitvarfibrilláció állandó formája. A gyógyszer Oroszországban engedélyezett.

A Xa faktor szelektív inhibitorai

A fondaparinux kötődik az antitrombin III-hoz. Egy ilyen komplex intenzíven inaktiválja az X-faktort, csökkentve a trombuszképződés intenzitását. Az akut koronária szindróma és a vénás trombózis, beleértve a tüdőembólia szubkután kinevezése. A gyógyszer nem okoz thrombocytopeniát és nem vezet osteoporosishoz. A biztonságának laboratóriumi ellenőrzése nem szükséges.

A fondaparinux és a bivalirudin különösen azoknál a betegeknél jelentkezik, akiknél nagyobb a vérzés kockázata. A vérrögök gyakoriságának csökkentésével ebben a betegcsoportban ezek a gyógyszerek jelentősen javítják a betegség prognózisát.

A fondaparinux alkalmazása akut myocardialis infarktusban való alkalmazásra javasolt. Nem alkalmazható csak angioplasztikával, mivel növeli a vérrögök kockázatát a katéterekben.

Az Xa faktor gátlószereinek klinikai vizsgálata tabletták formájában.

A leggyakoribb mellékhatások közé tartozik az anaemia, vérzés, hasi fájdalom, fejfájás, viszketés, fokozott transzamináz aktivitás.

Ellenjavallatok - aktív vérzés, súlyos veseelégtelenség, a gyógyszer összetevőinek intoleranciája és a fertőző endocarditis.

Krasnoyarsk orvosi portál Krasgmu.net

A trombin közvetlen hatásának inhibitorai. Az antitrombin gyógyszerek közvetlen trombin inhibitorokként (PIT-k) vannak besorolva (amelyek közvetlenül a trombin molekulára hatnak).

Közvetlen trombin inhibitorok közvetlenül hatnak az aktív trombinra, és ezáltal gátolják a fibrinogén trombin által indukált átmenetét a fibrinre.

Közvetlen trombin inhibitorok (hirudin és bivalirudin) hatnak mind a szabad trombinra, mind a fibrinhez kapcsolódó trombinra.

DIRECT INHIBITOROK THROMBIN (DIRECT ACTION ANTIKOAGULANTS)

A közvetlen hatású antikoagulánsok olyan antitrombotikus szerekre utalnak, amelyek közvetlen hatással vannak a vérben keringő koagulációs faktorok aktivitására, szemben a közvetett antikoagulánsokkal, amelyek gátolják a protrombin és néhány más véralvadási faktor szintézisét a májban. A jelenleg használt közvetlen antikoagulánsok közös tulajdonsága, hogy képesek gátolni a trombin (vagy a Pa faktor) enzimatikus aktivitását, amely, amint jól ismert, kulcsszerepet játszik a trombózisban. Ezért az antitrombotikus hatás fő mechanizmusa szerint minden közvetlen antikoaguláns tekinthető trombin inhibitoroknak.

Közvetlen antikoagulánsok osztályozása

A közvetlen antikoagulánsok két fő csoportja van, attól függően, hogy hogyan gátolják a trombin aktivitását. Az első csoportba tartoznak a heparin, származékai és néhány más glikozaminoglikán (heparán és dermatán), amelyek csak a plazma kofaktorok és különösen az antitrombin III jelenlétében képesek gátolni a trombin aktivitását. Ezek az úgynevezett antitrombin III-függő trombin inhibitorok, vagyis a közvetett trombin inhibitorok.

A közvetlen antikoagulánsok egy másik csoportja a hirudin, szintetikus analógjai (hirugen, hirulog, stb.) És néhány oligopeptid (RRACK, argatroban, stb.), Amelyek semlegesítik a trombint, és közvetlenül kapcsolódnak az aktív centrumához. Ezt a közvetlen antikoaguláns csoportot trombin inhibitoroknak nevezik, függetlenül az antitrombin III-tól, vagy közvetlen (szelektív, specifikus) trombin-inhibitoroktól.

Tehát a modern fogalmak szerint a közvetlen hatású antikoagulánsok két csoportja létezik, eltérő a hatásmechanizmusukban, vagy a trombin inhibitorok:

1) az antitrombin III-tól és 2-től függően) az antitrombin III-tól függetlenül (1. táblázat).

1. táblázat: A közvetlen hatású antikoagulánsok osztályozása

I. Antitrombin III-tól függő trombin inhibitorok

Normál (standard, nem frakcionált) heparin Kis molekulatömegű (frakcionált) heparinok:

dalteparin (fragmin, tedelparin)

Enoxaparin (Clexane, Lovenox), stb.

Heparinoid danaparoid (lomoparin, organaran) és mások.

II. Antitrombin III független trombin inhibitorok

Hirudin (natív és rekombináns)

PACK (D-fenilalanin-1-propil-l-arginil-klór-metil-keton)

Az antitrombin III-tól függő trombin inhibitorok kémiailag kapcsolódnak a glikozaminoglikánokhoz, azaz Ezek natív szulfatált mukopoliszacharidok, amelyek különösen bőségesek az állatok tüdejében, belében és májjában. A fő glikozaminoglikánok a heparin, heparán-szulfát, dermatán-szulfát,

lnooitiny A és C, keratans. Az antitrombotikus tulajdonságok csak a heparin, a heparán és a dermatán, amelyek az egyetlen glikozaminoglikánamia, amely nem csak a glükuronsavat, hanem az iduronsavat is tartalmazza. Sem a kondroitinek, sem a keratánok nem mutatnak jelentős antikoaguláns hatást.

Megállapítást nyert, hogy a glikozaminoglikánok antitrombotikus aktivitásának súlyossága nagymértékben három tényezőtől függ: az iduronsav tartalmától, mint a hexózamin (glikozamin vagy galaktózamin) és a molekulatömegtől. A glikozaminoglikánok közül a legaktívabb a heparin, amelyben az uronsavak összes maradékának több mint 90% -át iduronsav képviseli, glükózamindal együtt. Heparánban a glükuronsav (70-80%) dominál, glükózamindal kombinálva. A heparán-szulfát antikoaguláns hatása, mint a heparin, függ az antitrombin III jelenlététől a plazmában, azonban a hatás súlyossága lényegesen kisebb, mint a hepariné. Bár a klinikai gyakorlatban nem alkalmazzák a heparánt, szükséges tudni annak fizikai-kémiai tulajdonságait, mivel az Organon (Hollandia) által gyártott alacsony molekulatömegű heparinoid danaparoid fő összetevője.

A dermatánban az uralkodó uronsav az iduronsav (90-95%), de a hexoszamin (a heparinnal és a heparánnal ellentétben) nem glükózamin, hanem galaktózamin. A dermatán-szulfát molekulatömege nagyobb, mint a heparin, és körülbelül 25 000 dalton (D). A dermatán ezen fizikai-kémiai tulajdonságai nyilvánvalóan megmagyarázzák az antitrombotikus hatás mechanizmusának sajátosságait. Mivel az antikoaguláns dermatán több, mint 70-szer gyengébb, mint a heparin, ha összehasonlítjuk őket hatásuk szempontjából, az aktivált részleges tromboplasztin idő (APTT). Azonban a heparinnal ellentétben a dermatán csak inaktiválja a trombint, de nem a Xa faktort, és antitrombin aktivitása a heparin II kofaktor jelenlététől, és nem az antitrombin III-tól függ. Emellett a dermatán egyedülálló képessége, hogy gátolja a trombin képződését, és nem csak inaktiválja, mint heparin vagy heparán. A dermatán vizsgálat iránti érdeklődés főként két körülmény miatt következik be. Először állatkísérletekben kimutatták, hogy ugyanazon antikoaguláns dózisban beadva a dermatán sokkal kevésbé gyakori, mint a heparin, ami vérzéses szövődményeket okoz. Másodszor, a dermatán-szulfát az Alfa Wassermann (Olaszország) által gyártott, ígéretes antitrombotikus gyógyszer szulodecid egyik összetevője.

Az irodalomban a glikozaminoglikánok eltérnek a heparintól a véralvadásgátló tulajdonságokkal - heparán-szulfát és dermatán-szulfát - néha heparinoidoknak.

Abban a pillanatban, az antitrombin III-függő trombin inhibitorok trombózis ellenes készítményeket használt hagyományos (szabványos, nefraktsio-nirovany) heparin, kis molekulatömegű (frakcionált) heparin (enoksiparin, fraksiparin, dalteparin et al.), És a kis molekulatömegű heparinoid danaparoid kombinált készítmény suloleksid.

heparin

A heparint 1916-ban fedezte fel egy amerikai orvos, J. McLean. Ez egy glikozaminoglikán, amely különböző hosszúságú és molekulatömegű szulfatált mucopolis-haridok több láncából áll. A heparin kereskedelmi készítményeinek egyes frakcióinak molekulatömege nagymértékben változik - 3000 és 40 000 D között, átlagosan körülbelül 15 000 D.

A heparint főként a test minden szövetében található hízósejtek (hízósejtek) termelik:

legnagyobb koncentrációja a tüdőben, a belekben és a májban van. A klinikai alkalmazáshoz a heparint a disznó nyálkahártyájából és a szarvasmarha tüdőiből (bika) kapjuk. Bizonyos különbségeket állapítottak meg a sertés és a szarvasmarha-heparin készítmények biológiai aktivitásában. További protamin-szulfát szükséges a heparin szarvasmarha eredetének semlegesítéséhez, valószínűleg azért, mert ez a készítmény több kondroitint tartalmaz, mint a sertésbél nyálkahártya heparinja, sertés heparin hatása az Xa faktor inaktiválására kifejezettebb és hosszabb, mint a szarvasmarha heparin hatása. Emellett a sertés eredetű gyógyszerek valószínűleg kevésbé valószínűsítik a thrombocytopenia kialakulását, mint a szarvasmarha eredetű gyógyszerek (az összesített adatok szerint, a betegek 5,8 és 15,6% -a).

A heparin különböző sói (nátrium, kalcium, kálium, magnézium, bárium) vannak. A heparin legelterjedtebb nátrium- és kalcium-sói. Számos vizsgálat eredményei alapján feltételezhető, hogy a heparin két sójának klinikai hatékonysága szinte azonos, azonban a heparinok 3,6% -ánál a heparinok hematomái a betegek adagolásánál észleltek, ha a heparin nátrium-sóját és 4,5% -át alkalmazzák. kalcium-sóját.

Mivel a közönséges heparin kereskedelmi készítményei eredetük, tisztítási fokuk és a víz tartalma eltérőek, dózisukat nem milligrammban, hanem nemzetközi egységekben (ED) kell kifejezni.

A heparin antikoaguláns hatásának mechanizmusa jól tanulmányozott, és a trombin aktivitásának gátlására szolgál, amely katalizálja a fibrinogén fibrinné történő átalakulását, és néhány más reakciót a hemosztázis rendszerben. 1939-ben K. Brinkhous et al. kimutatta, hogy a heparin antitrombin-aktivitása függ a plazmafehérje jelenlététől, amelyet korábban heparin-kofaktornak neveztek, és most az antitrombin III-nak nevezik. A III antithrombin alfa-2-globulin 65 000 D molekulatömegű, a májban és a vérplazmában feleslegben szintetizálódik. Amikor a heparin III-as antitrombinhoz kötődik, az utóbbi molekulájában konformációs változások következnek be, amelyek lehetővé teszik, hogy gyorsabban kapcsolódjon a trombin és más szerin proteázok aktív centrumához (IXa, Xa, XIa és CPA koaguláció, kallikrein és plazmin). Így a heparin gátolja a trombuszképződést, hozzájárulva a trombin inaktiválásához az antitrombin III fiziológiai inhibitorával. Így kimutatták, hogy heparin jelenlétében a trombin inaktiválása az antitrombin III-val körülbelül 1000-szer gyorsul.

Nemrégiben egy második heparin-függő trombin-gátlót találtunk, amely eltér az antitrombin III-tól, és heparin-kofaktor II-nek nevezték. A heparin II kofaktor kevésbé fontos a heparin antikoaguláns hatásának megnyilvánulása szempontjából, mivel a trombint csak a heparin magas plazmakoncentrációjában semlegesíti.

A véralvadási rendszer enzimjei közül a trombin (azaz a IIa faktor) és az Xa faktor a legérzékenyebb a heparin-antitrombin III komplex inaktiválására. A heparin különböző frakciói egyenlőtlen biológiai aktivitással rendelkeznek. Míg a heparin nagy molekulatömegű frakciója egyaránt gátolja mind a trombin, mind az Xa faktor aktivitását, kis molekulatömegű frakciói (molekulatömeg kisebb, mint 7000 D) semlegesíthetik csak a Xa faktort.

A trombin és más szerin proteázok inaktiválása mellett a heparinnak is hipolipidémiás hatása van, gátolja az erekfal endothel és simaizomsejtjeinek proliferációját és migrációját. A heparin hypolipidémiás hatása a lipoprotein lipáz aktiválására képes - olyan enzim, amely hidrolizálja a hidomikronokat és a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteineket. A sima izomsejtek proliferációjának és migrációjának elnyomásával a heparin potenciálisan lelassíthatja az ateroszklerotikus elváltozások progresszióját, azaz a heparint. hosszantartó használatával, hogy anti-atherogén hatása legyen.

A heparin trombocita aggregációra gyakorolt ​​hatása nem egyértelmű. Egyrészt a trombin inaktiválásával csökkentheti vagy megakadályozhatja a thrombocyta aggregációt. Másrészről, a heparin képes növelni a más induktorok által okozott vérlemezke-aggregációt (a trombinon kívül), és ez a tulajdonság bizonyos mértékig függ a molekulatömegtől - a rövid vérnyomású láncok és a kis molekulatömegű heparin frakciókban a vérlemezke-aggregáció okozó képessége kevésbé kifejezett. hogy a heparin nagy molekulatömegű frakciói két aktív helyet tartalmaznak: az egyik antitrombin III-hoz kötődik, a másik a vérlemezke membránnal való reakcióhoz, míg kis molekulatömegű frakciók ezek csak egy kötőhelyet, affinitása az antitrombin III.

Az 1980-as években jelentések kezdődtek, hogy a heparin javíthatja a myocardialis ischaemiában szenvedő állatokban a kollaterális keringést. Ugyanezt a hatást gyakorolja a hosszanti szívizom ischaemia, amely az állatokban a koszorúér részleges ligálódását okozza, és az emberekben ismétlődő fizikai gyakorlatok segítségével reprodukálható.

Igazolták a heparin és a miokardiális ischaemia hatásának szinergizmusát a stabil exertionális anginában szenvedő IHD-s betegekben a kollaterális keringés kialakulására. Azonban a közelmúltig a hosszú távú heparin-kezelés anti-ischaemiás hatását gyakorlatilag nem alkalmazták stabil angina kezelésére, mivel a klinikai hatás eléréséhez a hétköznapi heparint több héten át naponta többször kell beadni.

És csak kis molekulatömegű heparinok megjelenésével, amelyek naponta 1 alkalommal adhatók be, bizonyítható, hogy az emberekben a heparin terápia és a testmozgás szinergikus hatást gyakorol a kölcsönhatásra. A heparin hypolipidémiás hatása a koronária-betegség és az ateroszklerózis egyéb klinikai formáinak kezelésében a klinikai gyakorlatban lehetővé vált heparin-antitrombotikus gyógyszer kifejlesztése miatt, amely más heparinokkal és heparinoidokkal ellentétben, hosszú ideig orálisan adagolható.

Sok éven át úgy vélték, hogy a heparin és más glikozaminoglikánok nem szívódnak fel a gyomor-bél traktusban, mivel az állatok nem mutattak észrevehető változásokat a véralvadási paraméterekben még a rendszeres heparin nagy adagjainak beadása után sem. Az 1980-as években azt találták, hogy mind a heparin, mind más glikozaminoglikánok viszonylag jól felszívódnak a gyomorban és a belekben, és nyilvánvalóan a glikozaminoglikaminek felszívódása. egy passzív folyamat. Egy másik dolog az, hogy a heparin felszívódási folyamatában, amikor érintkezik a gyomor-bél traktus nyálkahártyájával, a hatóanyag bevitt dózisának jelentős részét részlegesen megszárítják. A gyomor-bél traktusban a heparin részleges deszulfatálásának eredményeként csökken az antikoaguláns aktivitása. A legfontosabb azonban, hogy a desulfatált heparin elveszíti az endotheliális sejtmembránok iránti affinitását, és a legtöbbjük a véráramban marad. A vérben keringő heparint a máj könnyedén elkapja, ahol a heparináz hatására elpusztul, és részben a vesén keresztül változik változatlan vagy depolimerizált formában. Így ha normális vagy kis molekulatömegű heparint szedünk orálisan, részleges deszulfatáció következtében az antitrombotikus aktivitása csökken, és a szervezetből történő elimináció jelentősen felgyorsul. Ezért az orális heparin terápiához szükség volt a heparin speciális gyógyászati ​​formájának létrehozására, amely felgyorsítaná az abszorpciót, és ezáltal csökkentené a desulfáció mértékét. Az orális adagoláshoz a heparin ilyen adagolási formáit a 80-90-es években az Egyesült Államokban, Japánban, Németországban és Olaszországban hozták létre, ám ismeretlen okokból csak a szulodexid gyógyszer talált klinikai alkalmazást.

Annak ellenére, hogy az utóbbi években számos titrombotikus gyógyszer jött létre, a közönséges heparin klinikai területe meglehetősen széles: az alsó végtagok mélyvénás trombózisának megelőzése és kezelése, akut PE, akut MI angina, perifériás trombózis, ischaemiás (tromboembóliás) stroke és néhány más beteg kezelése betegségek és állapotok. Profilaktikus célokra a heparint széles körben használják ortopédiai, sebészeti, neurológiai és terápiás betegeknél, akiknél nagy a kockázata az alsó végtagok mélyvénás trombózisának kialakulásának (és következésképpen a tüdőembólianak), a hemodialízisben szenvedő betegeknek, valamint a kardiopulmonális bypass-ot használó műtétek során. 7. táblázat).

Terápiás célokra a heparin terápiát általában olyan esetekben alkalmazzák, amikor a trombolitikus terápia hatástalan (például instabil angina), vagy nem áll rendelkezésre.

Jelenleg a szokásos heparin felírásának három módja van: 1) szubkután; 2) intravénás szakaszos; 3) folyamatos intravénás.

A heparin szubkután beadását kis- vagy közepes dózisokban általában profilaktikus célokra használják. Az alsó végtagok mélyvénás trombózisának megelőzésére, következésképpen a tromboembóliás szövődmények általános sebészeti profilú betegeknél kis heparin dózisokat (10 000-15 000 NE / nap) írnak elő. A heparin első adagját (5000 NE) 2 órával a műtét előtt adjuk be, majd 8000 vagy 12 óránként 5000 NE-t adunk legfeljebb 7 napos időtartamra, és kívánatos, hogy a beteg motoros aktivitásának teljes visszanyerésének kezdetétől számított első 2 nap. Egyes sebészek naponta háromszor 3500 NE heparin szubkután beadására korlátozódnak. Kis mennyiségű heparinnal történő monitorozásra nincs szükség, kivéve, ha a betegnek hemorrhagiás diathesis előzménye van.

2. Táblázat A heparin kardiológiai kinevezésének főbb indikációi

1. Akut PEH (kezelés)

2. instabil angina (kezelés)

3. Az alsó végtagok mélyvénás trombózisa (megelőzés és kezelés)

4. Akut MI (a trombolitikus terápia mellett a magas kockázatú betegeknél a tromboembóliás szövődmények megelőzése)

5. Léggömb koszorúér-angioplasztika (az első órákban vagy napokban az ismétlődés megelőzése)

6. Átmeneti cerebrovascularis baleset (az aszpirin és más gyógyszerek nem hatékony alkalmazása esetén)

7. Kardiogén eredetű akut thromboemboliás stroke (például a pitvari fibrillációs vagy protetikus szívbetétes betegek kezelése)

8. Egyéb artériás és vénás trombózis (kezelés és megelőzés)

A heparin közepes dózisainak szubkután beadása (10 000–15 000 NE 12 óránként, vagy 7–10 000 NE minden 8–10 nap alatt az APTT ellenőrzése alatt általában ortopédiai, nőgyógyászati ​​vagy urológiai betegeknél használatos, akiknél az alsó végtagok mélyvénás thrombosisának kialakulásának nagy kockázata áll fenn. Az ilyen betegeknél a heparin átlagos adagját műtét után írják elő, de egyes sebészek javasolják, hogy a műtét előtt két órával szubkután 5000 U-t injektáljanak.

A tromboembóliás szövődmények megelőzése érdekében a heparin átlagos dózisát a vénás trombózis utáni 3–10 napos kurzus vagy a szívizominfarktus akut periódusában írják elő.

A nemrégiben befejezett vizsgálatok eredményei nem zárják ki a heparinoterápia terápiás hatékonyságát az alsó végtagok instabil anginájával és mélyvénás thrombosisával rendelkező APTT kontrollja alatt. D. Hirsch és munkatársai (1996) szubkután injekciókat alkalmaztak az alsó végtagok mélyvénás trombózisának kezdeti kezelésére. A heparin első adagja 500 U / kg naponta 3 injekció formájában (167 KD / kg) 8 órás intervallumban, a heparin injekciókat 6-14 és 22 óra múlva adták meg, a vért vettük az APTT meghatározására a dózis-adag intervallum közepén, t. e. 2, 10 és 18 óra elteltével. A heparin dózisának kiválasztásához az APTT méretétől függően a 2. táblázatban bemutatott nomogramot használtuk. 3.

Trombin inhibitorok

A trombin inhibitorokat a modern gyógyászatban használják a szív- és érrendszeri működés után, elsősorban a koszorúér-bypass műtét után.

A műtét utáni regenerálódás időszakában a trombózis, a nagy és fontos vérútvonalak elzáródása következtében halálos kimenetelű szindróma kockázata élesen nő.

A trombózissal kapcsolatos szövődmények vagy halálok megelőzésére a szakemberek különböző közvetett trombin inhibitorokat használnak. Megakadályozzák ennek az anyagnak a termelését, nem engedik, hogy elzárja a véredényeket, és korlátozza a szív vagy a tüdő erejét.

A közvetett antikoagulánsok osztálya azonban elavult. Ez a cikk a szelektívebb trombóziskezelések jelenlegi generációjára összpontosít.

A hagyományos antikoagulánsok hátrányai

A koszorúér-bypass műtét megalkotása óta a trombózis terjedése miatt közvetett antikoagulánsokat alkalmaztak. Ezek a heparin és a heparinoidok hatásán alapulnak.

Ez a kábítószer-osztály, bár segíti a vérlemezke-termelés elleni küzdelmet, megakadályozza a vérrögök képződését, ugyanakkor számos hátránya van.

A heparin osztály következő hátrányait különböztetjük meg:

1. A trombin közvetlen gátlószerei nem befolyásolják a fibrinröghöz kapcsolódó vérlemezkéket. Ezek a vérrögök pusztulásához vezetnek, de nincs ideje maguknak a veszélyes sejteknek a felszámolására. Ennek eredményeként a jelzett vérlemezkék felszabadulnak, és az edények újbóli elzáródásához vezethetnek. A komplikációk megelőzése érdekében a heparin használatát követően a pácienst egy ideig gondosan ellenőrizni kell.
2. A heparin nem működik jól, ha a beteg a testben az antitrombin III termelésében károsodik. Ilyen eltérés lehet örökletes, és sok szív- és érrendszeri betegségben átmeneti betegség, amelyet heparin gyógyszerek hosszú távú terápiája okoz. Ezzel a funkcióval kapcsolatban a heparin egyáltalán nem oldhatja meg a meglévő vérrögöket.
3. Egyes emberi szervezetben található plazmafehérjék jelentősen csökkentik az elavult koagulánsok használatának hatását.

Mindezek a hiányosságok azt eredményezik, hogy a modern antitrombotikus terápiás módszerek ellenére a szívterület súlyos sebészi beavatkozása utáni halálozás valószínűsége 25-50% -os szinten marad.

E szám csökkentése érdekében az orvostudomány és a gyógyszeripar szakemberei hosszú ideig fejlettebb analógokat fejlesztettek ki.

Közvetlen antikoagulánsokat lehetett létrehozni ezen hiányosságok nélkül 1955-ben, de teljes felhasználásuk csak a 2000-es évek elején kezdődött.

A trombin inhibitorok jelenlegi generációja: összetétel és alkalmazás jellemzői

Egy új direkt trombin inhibitor a natív (azaz természetes) hirudin hatásán alapul. Ez egy olyan anyag, amely a piócák egyes fajtáinak nyáljában található.

A XX. Században DNS-technikákat alkalmazva módosított mesterséges hirudint lehetett létrehozni, amely nem különbözik a természetes természetétől. Ezután az anyag laboratóriumi körülmények között kezdett tapasztalni.

A hirudin a következő pozitív tulajdonságokat mutatta ki, ha közvetlen trombin inhibitorokat alkalmaznak gyógyszerként:

1. A fibrinhez kapcsolódó trombin expozíció lehetősége. Most még a fibrinrögökben található vérlemezkék is megakadályozzák az edényekre gyakorolt ​​negatív hatásukat, nem szabadulnak fel és nem vezetnek ismételt trombózishoz.
2. A gyógyszerek hatása nem függ a beteg állapotától. Még akkor is, ha a hirudin rosszul termel harmadik típusú antitrombint az örökletes hajlam vagy a terápia hatásai miatt, ugyanolyan mértékben járul hozzá a trombin gátlásához.
3. Még a plazmafehérjék jelenléte esetén is folytatja a hirudint, mivel nem hajlamos hozzájuk kötődni, mint a heparin.

Így a gyógyszerek új generációjának közvetlen hatása van, és szelektíven hathat a fibrinrögökhöz kapcsolódó trombin minden forrására, beleértve a rejtettet is. Az ilyen típusú anyag használata esetén az ismétlődő trombózis következtében bekövetkező halálozási kockázat nulla.

A modern eszközök hátrányai

A drogok új generációja, melyeket közvetlen trombin inhibitoroknak neveznek, nagy hátránya van - magas költség. A 3 napos terápia (a trombózis átlagos gyógyulási ideje) 1000 dollárba kerül az egészségügyi intézménynek.

Bár a kurzus költsége magas, valójában a hirudin és annak analógjai alkalmazásakor az orvosi rendelő költségei alacsonyabbak lehetnek, mint a heparin esetében.

Ez annak a ténynek köszönhető, hogy a hirudin készítmények beadása után a szövődmények ritkábban fordulnak elő, szinte soha nem jelenik meg ismételt kezelés szükségessége.

A heparin nem csökkenti a retrombózis kockázatát, és használat után a beteg ismét elakadhat az erek elzáródásáról. Ezeknek a szövődményeknek a kezelése néha drágább, mint a hirudin alkalmazása.

A hirudin és analógjai jellemzői

Az új generációnak számos fő drogja van, amelyek a trombin közvetlen inhibitorai. Ez nem csak mesterséges heparin, hanem származékai, valamint szintetikus analógjai.

Minden vegyület különbözik a hatás mértékétől, a mellékhatások súlyosságától, a re-trombózis kockázatától. Az alábbiakban négy fő anyag van, amelyek közül néhányat aktívan használnak a trombózis elsődleges vagy adjuváns kezelésére.

hirudin

A hirudin a trombin legjobb inhibitora. Ennek az anyagnak a specifikus hatása van: a trombin termelésének megakadályozása és a meglévő vérrögök elpusztítása, a hirudin nem befolyásolja hasonló összetételű molekulákban.

Emiatt a vér koagulálódásának képessége nem csökken, és a beteg nem szenved a megnövekedett belső vagy külső vérzésből.

A gyógyszer szájon át alkalmazható, de ebben az esetben a hatás szinte láthatatlan lesz. A vénáknak az izomba vagy a bőr alá történő bevezetése optimális.

Számos alkalmazás jelenléte miatt a szerszám alkalmas számos típusú betegre, beleértve a bőrallergiát vagy izomproblémákat is.

A gyógyszer a vérben 6 órán keresztül marad, bár átlagosan 4 óra időtartamig tart. A művelet a beadást követő fél órán belül észrevehetővé válik. 8-18 óra elteltével a trombin értékek normalizálódnak, míg a retrombózis kockázata nulla.

A veseelégtelenségben szenvedő betegeknek csökkenteniük kell a gyógyszer dózisát, mivel a veseelégtelenség miatt a hirudin lassabban eliminálódik a szervezetből.

hirugén

A Hirugen a hirudin szintetikus analógja. Annak ellenére, hogy a véredények elzáródásának megakadályozása trombinnal különbözik, és ugyanakkor nem rontja a véralvadást, az anyag alacsony hatásfokú.

A trombin elleni küzdelem mértéke alacsony, és a szakértők szerint elégtelen lehet a beteg életének megmentéséhez. Ezért a hirugent nem használják az orvosi gyakorlatban. Az anyag még nem végzett klinikai vizsgálatokat.

hirulog

A Hirulog mesterséges eredetű fehérje. Az anyag hatékonysága nagymértékben függ az adagtól, ami lehetővé teszi a vegyület hatásának a vér jellemzőire történő beállítását.

A szóban forgó anyag 30% -kal hatékonyabb, mint a heparin. Klinikai vizsgálatok során azt találták, hogy a vegyület 77% -ában a myocardialis infarktusban szenvedő beteg állapotának javulását 90 perccel az adagolás után éri el. Hasonló használat esetén a heparin csak az esetek 47% -ában segít.

A Hirulog fokozott vérzést okozhat, de kétszer olyan ritka, mint a hagyományos heparinnal.

A hirudin szintetikus analógjának bevezetése után a komplikációk csak az esetek 3% -ában fordulnak elő, míg a heparin 11% -ot ad a bolus beadásakor. A vérzéses szövődmények szövődményeiről beszélünk.

Sajnos, ezeken kívül a sebész hematuria és súlyos vérzést is okozhat, ami vérátömlesztést igényel. Bár az utolsó mellékhatás előfordulási gyakorisága csak 3,7 százalék.

argatrobán

Az Argatroban egy polipeptid. Ez a trombin reverzibilis inhibitora. Az önkéntesekkel végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a betegek jól tolerálják az anyagot, és a dózisainak módosítása növelheti vagy csökkentheti az antikoaguláns hatást.

A gyógyszert intravénásan adagoljuk. A tevékenység időtartama 1 óra. Annak ellenére, hogy az anyag gátolja a véralvadásért felelős trombin-termelést, az alkalmazás után nem nő a vérzés.

Az angina pectorisban szenvedő betegeknél a gyógyszer csökkentheti a fibrinopeptid szintjét és megszünteti a fájdalmat. Az esetek 23% -ában azonban a páciensek második anginás rohamát tapasztalták, ami a nagy dózisú agratroban adagolásához kapcsolódik.

A miokardiális infarktusban az argatroban jobb eredményeket mutatott, mint a heparin. Míg a heparin minden 10. betegnél súlyos vérzést okoz, a kérdéses anyag alacsony dózisa csak az esetek 2,6% -át eredményezi, azaz közel 4-szer kevesebb.

Ezt az anyagot általában a heparin kezelésében használják. Ezzel csökkentheti az utóbbi adagját, és csökkentheti a veszélyes vérzés valószínűségét.

Az antikoagulánsokat a beteg állapota alapján kell kiválasztani, figyelembe véve a lehetséges szövődményeket és mellékhatásokat. Egy új generációs trombin inhibitor alkalmazása javasolt, ha a heparin hatékonysága valószínűleg csökken, és ha a beteg különösen súlyos állapotban van.

A terápiának figyelembe kell vennie a retrombózis valószínűségét is. Ha meghalad egy bizonyos arányt, az orvosoknak át kell kapcsolniuk a közvetlen antikoagulánsokra.

A közvetlen trombin inhibitorok alkalmazása fokozatosan növekszik. Ezek egyre inkább megbízást kapnak, és mivel ez csökkenti a gyógyszerek árát.