A Dabigatran alkalmazása akut vénás trombózis kezelésében

A dabigatran egy antikoaguláns, amely közvetlen hatással van.

A kereskedelmi neve Pradaksa. A nemzetközi nem védett név a dabigatran-etexilát.

Ezt az eszközt leggyakrabban általános műtétben használják különböző eredetű trombotikus állapotok kezelésére, valamint a trombózisos és tromboembóliás patológiák és a stroke előtti állapotok megelőzésére.

Farmakológiai hatás

A dabigatran (Dabigatran) a trombin elleni gátló hatású szerek csoportjába tartozik. A gyógyszer fő összetevője a dabigatran-etexilát. Ezt a komponenst kis molekulatömegű prodrugoknak nevezik. Nincs farmakológiai aktivitása.

Ezen szer alkalmazása során az alapanyag gyorsan felszívódik, és hidrolízissel, amelyet az észterázok katalizálnak, természetes formájúvá alakul át.

Az eszköz olyan gyógyszerekre vonatkozik, amelyek gátolják a trombint, amely aktív, versenyképes és reverzibilis hatásokkal rendelkezik. Fő hatása a vérplazma összetételében jelentkezik.

A koaguláló hatás kaszkádfolyama alatt a trombin (szerin proteáz) a fibrinogént fibrinné alakítja.

A trombin aktív állapotának csökkenése következtében megakadályozható a trombus. A Dabigatran maga is gátló hatást fejt ki a szabad trombinra, a fibrinhez kötődő trombinra, és befolyásolja a trombin által okozott thrombocyta aggregációt is.

Farmakokinetikai tulajdonságok

A gyógyszer farmakokinetikai tulajdonságai a következők:

1. Szívás. Ha a hatóanyagot orálisan alkalmazzák a vérplazmában, akkor a koncentráció szintjének pillanatnyi emelkedése a Cmax 30 perctől 120 percig történő elérésével történik. Miután a dabigatran elérte a maximális koncentrációs szintjét, a bixponenciális csökkenés következik be. Ennek eredményeként a fiatalok aktív hatóanyag-koncentrációjának utolsó félideje 14 és 17 óra között van, az idősekben 12 és 14 óra között. A dabigatran-etexilát abszolút biohasznosulási indexe 6,5%.
2. Visszavonását. A gyógyszer fő eliminációs szintje a vesén keresztül történik, közel 85%. A vesék révén a változatlan formában kerül kiválasztásra. A beadagolt dózis kb. 6% -a ürülékkel együtt kiválasztódik. A következő 168 órában a gyógyszer beadása után a teljes radioaktivitás a teljes adag 88-94% -án belül eliminálódik.

Kiadási forma és alkatrészek

A dabigatran gyógyszer kapszula formájában, hosszúkás, átlátszatlan színben kapható. A kapszula teste krémszínű, és R 75 vagy R 110 dózisjelet tartalmaz.

Fent van egy világoskék színű fedél, amely a Beringer Ingelheim gyártójának szimbolikáját mutatja. A kapszulák belsejében sárga pellet van.

1. A fő komponens a dabigatran-etexilát. Egy "R75" jelzésű kapszulában 86,48 mg-ot tartalmaz. Az "R110" jelzésű kapszulában a tartalma 126,83 mg.
2. További komponensek az akácgumi, borkősav (durva szemcsés típusú kristályok vagy por formájában), kis mennyiségű hipromellóz, dimetikon, valamint talkum, és a hyprolosis.
3. A héj részei a karragenán (E407), a kálium-klorid, a titán-dioxid (E171), az indigokarmin (E132), a szürkület naplemente sárga (E110), a hipromellóz, a tisztított formájú víz.

Az alkalmazás hatálya

A Dabigatran-t az alábbi feltételek mellett írják elő:

• ortopédiai sebészeti beavatkozások után a vénás thromboemboliás betegség profilaktikus kezelésében;
• a szisztémás stroke és a tromboembóliás betegségek megelőzésére;
• a mélyen fekvő vénák trombózisának kezelésére, valamint a pulmonalis artéria tromboembóliás betegségére a profilaktikus terápiában alkalmazzák az ilyen patológiák mortalitásának csökkentésére;
• a mélyvénák trombózis-betegségének megelőző kezelésére ismétlődő kurzussal.

A gyógyszer veszélyes: ellenjavallatok és "mellékhatások"

A Dabigatran számos ellenjavallattal és lehetséges mellékhatásokkal rendelkezik. Tehát ez a gyógyszer nem ajánlott a következő esetekben:

• súlyos veseelégtelenség jelenlétében;
• a belső szervek különböző elváltozásai a súlyos vérzés miatt, valamint a vérzéses jellegű stroke;
• az aktív faj vérzésének jelenléte, valamint hemorrhagiás diatézis, spontán vagy farmakológiailag indukált típusú homeosztázis folyamatának problémái;
• ha súlyos a vérzés kockázata, amely a gyomor és a belek fekélyeivel jár, a rosszindulatú neoplasztikus folyamatok és léziók, a közelmúltbeli agykárosodás vagy a gerinc sérülés miatt;
• ha a beteg nemrégiben az agyon vagy a gerincvelőn vagy a szemészeti műtéten végzett műtéten ment keresztül;
• a páciensnek a közelmúltban intrakraniális vérzése van;
• ha a nyelőcső-varikózus vénák fennállnak vagy feltételezhetőek, a veleszületett arteriovenózisos rendellenességek, a vaszkuláris aneurizmák vagy a nagy intravertebrális vagy intracerebrális vaszkuláris patológiák jelenléte;
• megsérti a máj és a vesék működését;
• 18 éves korig;
• a 75 éves és idősebb emberek korosztálya;
• ha van egy protetikus szívszelep;
• Az aktív komponenssel szembeni túlérzékenység.

Ezenkívül a gyógyszert óvatosan kell alkalmazni a következő jelzések esetén:

• 50 kg-nál kisebb testtömegű;
• inhibitorok egyidejű alkalmazása P-glikoproteinnel;
• veleszületett vagy szerzett betegségek jelenlétében, amelyek a véralvadás csökkenésével járnak;
• bakteriális endokarditissal;
• a nyelőcsőgyulladás, a gastritis vagy a gyomor-gyulladásos reflux betegség.

Mellékhatások

A mellékhatások között a következő állapotok találhatók:

• az anaemia és a thrombocytopenia állapota;
• néha hematomák, súlyos vérzés a sebekből, orrvérzés, a gyomorból és a belekből származó vér fokozott felszabadulása, végbélvérzés, vérzés a hemorrhoidális karakterrel, bőrhártyás vérzéses szindróma előfordulása, hematuria, hemarthrosis;
• kóros májfunkció;
• hiperbilirubinémia megjelenése;
• néha csökkenhet a hemoglobin és a hematokrit.

Nincsenek tanulmányok arról, hogy a Dabigatran terhesség alatt alkalmazható. De mégis sok szakértő nem tanácsolja ezt a gyógyszert terhes nőknek, mert összetevői toxikus hatást gyakorolhatnak a magzatra.

Meg kell állnia a szoptatást a gyógyszeres kezelés során. A komponensek beépíthetők a tejbe.

Hogyan kell használni a gyógyszert: dózis és kezelés

A gyógyszer kapszuláját szájon át szedik. Naponta 1 vagy 2-szer kell. Az étkezést megelőzően vagy étkezés után a kapszulákat kis mennyiségű vízzel le kell mosni.

Hogyan távolítsuk el a kapszulákat a buborékcsomagolásból:

• a kapszulákat el kell távolítani a buborékfóliából, a fóliát le kell húzni;
• Ne nyomja össze a fólia kapszulákat;
• a fóliát el kell távolítani, hogy könnyen eltávolíthassa a kapszulát.

Adagolás a terápia céljától és a kapcsolódó kockázatoktól függően:

• Az ortopédiai műtétet követő betegeknél a trombózis profilaktikus kezelésében ajánlott, hogy 220 mg-ot vegyen be 24 óránként 1 alkalommal. Naponta 2 db 110 mg-os kapszulát vett.
• A stroke és a tromboembóliás szisztémás kezelés profilaktikus kezelésében a gyógyszert naponta 300 mg-os dózisban veszik be. 12 óránként 2 kapszulát kell bevennie 75 mg-os adaggal. A terápia folytatódik az életre.
• A mélyvénás trombózis és a tüdő artériás betegség esetében naponta 300 mg-ot kell szedni. 12 óránként 2 db 75 mg-os kapszulát kell bevennie. A kezelés időtartama hat hónap.
• Ismétlődő természetű mélyvénák trombózisos betegsége esetén 300 mg-ot kell bevenni naponta. 12 óránként vegyen be 2 kapszulát, amelyek mindegyike 75 mg-os térfogatú. Terápia tart az élet.

Javasoljuk, hogy tanulmányozzon - szakértőktől kapott visszajelzéseket

A Dabigatran gyakorlatában alkalmazott orvosok véleménye alapján.

A dabigatran vagy Pradaksa olyan antikoaguláns, amely hatékonyan befolyásolja a trombózis és a tromboembóliás betegségek kezelését. Úgy gondolom, hogy ez az eszköz jó hatással van és mindig pozitív eredményt hoz.

Gyakran előfordulok, hogy a súlyos vénás trombózis és a thromboembolia súlyos formáival rendelkező betegeimnek előírom. Sokan közülük megjegyzik, hogy szinte az első napok óta az egészségük jelentősen javult. Ez a gyógyszer azonban számos ellenjavallattal és mellékhatással jár, ami súlyos károsodást okozhat az egészségre.

Flebológus szakember

Gyakran előírom a Dabigatran-t a betegek számára. Véleményem szerint ez egyike a trombózis és a tromboembóliás betegségek hatékony kezelésének.

Ez nagyban megkönnyíti a patológiák akut formáinak lefolyását, csökkenti a gyulladást, a fájdalmat. Mégis, ez a gyógyszer sok ellenjavallattal és mellékhatással rendelkezik, ezért rendkívül óvatosan kell eljárni, és csak az orvos bizonysága szerint.

Az intenzív osztály vezetője

Az alkalmazás gyakorlatából

A betegek megfogják a szót.

A flebológus által végzett teljes vizsgálatot követően mélyvénás trombózist diagnosztizáltam egy relapszus kezeléssel. Számomra az orvos felírta a Dabigatran-t.

Naponta 300 mg-ot szedek ennek a gyógyszernek. A kezelés folyamata egész életen át tartó. Miután elkezdtem szedni ezt a gyógyszert, az állapotom sokat javult, a fájdalom és a kellemetlenség eltűnt.

Galina, 57 éves

Már volt trombózisom és thromboembólia. A konzultációt és a vizsgálatot követően az orvos a Dabigatran-t szedte. Naponta 2 kapszulát veszek 110 mg-ban. A kezelés 6 hónap. Ebben az időszakban pozitív eredményeket vettem észre. Az állapotom sokkal jobb lett, a gyulladás eltűnt, súlyos fájdalom eltűnt. Sokkal könnyebben éreztem magam.

Konstantin, 62 év

Árcsípések

A 110 mg 110 mg kapszulát tartalmazó Dabigatran csomag ára 2800-3000 rubel, egy 10 kapszulát tartalmazó 75 mg 100-1200 rubelt és 30 kapszula 150 mg 1400-1700 rubelt tartalmazó csomagolásban.

A Dabigatran analógjai, amelyek szükség esetén helyettesíthetők a gyógyszerrel, vagy ha az ateca-ban nincsenek:

Útmutató a gyógyszerek, analógok, vélemények használatához

Utasítások a pills.rf

Főmenü

Csak a legújabb, a gyógyszerek használatára vonatkozó hivatalos utasítások! A honlapunkon található gyógyszerekkel kapcsolatos utasítások változatlan formában kerülnek közzétételre, amelyben a kábítószerekhez kapcsolódnak.

Dabigatran-etexilát *

A VÉGREHAJTÓ ÜLÉSEK GYÓGYSZERÉNEK KIZÁRÓLAG A KÉPVISELŐ ÁLTAL A KÉPVISELT KÉSZÜLT. EZT AZ UTASÍTÁS KIZÁRÓLAG A GYÓGYSZERTŐI SZEMÉLYEKRE.

A hatóanyag Dabigatran etexilate / Dabigatrani etexilas leírása.

Képlet: C34H41N7O5, kémiai név: N - [[2 - [[[4 - [[[(hexoxi-oxi) -karbonil] -amino] -imino-metil] -fenil] -amino] -metil] -1-metil-1H-benzimidazol-5-il-] -N-piridinil-béta-alanin-etil-észter-metánszulfonát.
Farmakológiai csoport: hematotrop szerek / antikoagulánsok.
Farmakológiai hatás: antikoaguláns, antitrombotikus.

Farmakológiai tulajdonságok

A dabigatran-etexilát egy antikoaguláns, a trombin közvetlen inhibitora. A dabigatran-etexilát egy nem farmakológiailag aktív, kis molekulatömegű prekurzor, a dabigatran aktív formája. A dabigatran lenyelése esetén az etexilát gyorsan felszívódik a gyomor-bél traktusban, és a hidrolízis következtében, amelyet az észterázok katalizálnak, a plazmában és a májban dabigatranvá alakul. A dabigatran a szérum fő hatóanyaga, amely erőteljesen, versenyképesen, reverzibilisen gátolja a trombint. A trombin (szerin proteáz) aktivitásának gátlása megakadályozza a vérrög képződését, mivel a trombin a fibrinogént fibrinné alakítja át a koagulációs kaszkád folyamatában. A dabigatran gátolja a fibrin-kötő trombint, a szabad trombint és a trombin által kiváltott thrombocyta aggregációt. A dabigatran antikoaguláns aktivitását és antitrombotikus hatását az ex vivo trombózis és az in vivo különböző modelleken végzett kísérleti vizsgálatokban igazolták. Közvetlen összefüggést mutattak az antikoaguláns hatás súlyossága és a szérumban a dabigatran koncentrációja között. A dabigatran kiterjeszti az ecarin koagulációs idejét, a trombin időt, az aktivált részleges tromboplasztin időt.
Ha a hatóanyagot szájon át szedik, akkor a szérumban a dózisfüggő gyors növekedése és a koncentráció-idő görbe alatti terület látható. A dabigatran-etexilát maximális koncentrációja 30 - 120 perc alatt érhető el. A maximális koncentráció elérésekor a dabigatran szérumszintje csökken, ha a végső felezési idő körülbelül 11 óra. A végső felezési idő a gyógyszer ismételt alkalmazásával körülbelül 12 - 14 óra. A felezési idő nem függ az adagtól. Ha a vesefunkció károsodik, az eliminációs felezési idő meghosszabbodik. A dabigatran abszolút biohasznosulása, ha dabigatran-etexilátot kap a kapszulákban, amelyek hipromellózzal vannak bevonva, körülbelül 6,5%. Az élelmiszer nem befolyásolja a gyógyszer biohasznosulását, de a maximális koncentráció eléréséhez szükséges idő 2 órával nő. A gyógyszer felszívódási sebessége a műtétet követő 1-3 órával a betegeknél a dabigatran-etexilát alkalmazásakor csökken. Az anesztézia, a gyomor-bél traktus parézisa, a műtét fontos lehet a gyógyszer felszívódásának lassításában. Általában csak a műtét napján figyelhető meg a gyógyszer felszívódási sebességének csökkenése. A dabigatran további felszívódása gyorsan történik, a maximális koncentráció a lenyelés után 2 órával érhető el. A plazmafehérjékhez viszonyítva 34 - 35%. A dabigatran eloszlási térfogata 60-70 liter. A dabigatran-etexilát az észteráz hatására a hidrolízis folyamatában teljesen és gyorsan átalakul dabigatran-ra, amely a fő szérum aktív metabolitja. A dabigatran konjugálása után 4 farmakológiailag aktív acilglukuronid izomert kapunk: 1-O, 2-O, 3-O, 4-O. Más metabolitokat csak nagyon érzékeny módszerek alkalmazásával határoznak meg. A dabigatran változatlan formában választódik ki, főként (85%) a vesék által, 6% -a kiválasztódik a belekben. 168 óra elteltével a jelzett radioaktív gyógyszer beadása után a dózis 88-94% -a eliminálódik a szervezetből. Idős betegek, a koncentrációs görbe alatti terület értékei az idő és a maximális koncentráció 40–60% -kal, illetve 25% -kal magasabb a fiataloké. Ezek a változások a kreatinin-clearance életkorral kapcsolatos csökkenésével járnak. Ha a vesék funkcionális állapota megzavarodik, a koncentrációs görbe alatti terület - az idő és a felezési idő a kreatinin clearance függvénye.

bizonyság

Pulmonális thromboembolia vagy akut mélyvénás trombózis terápia és ezekből a betegségekből származó halálesetek megelőzése; a szisztémás thromboembolia, a stroke és a kardiovaszkuláris mortalitás csökkentése pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél; a vénás thromboembolia megelőzése ortopédiai műveletek után; a tüdőembólia vagy a visszatérő mélyvénás trombózis és ezekből a betegségekből eredő haláleset megelőzése.

A dabigatran-etexilát alkalmazásának módja és az adag

A dabigatran etexilátot szájon át szedik. A napi adag 110 - 300 mg, a bizonyítéktól függően; a gyógyszer naponta 1-2 alkalommal kerül bevételre; A kezelési rend és a kezelés időtartama függ a klinikai helyzettől és a indikációktól. Ha szükséges a dabigatran-etexilát és a P-glikoprotein (kinidin, amiodaron, verapamil) aktív inhibitorai, valamint a vesék funkcionális állapotának mérsékelt csökkenése (kreatinin-clearance 30-50 ml / perc), akkor 75 évesnél idősebb betegeknél vagy történelemben. A gastrointestinalis vérzésre vonatkozó adagolást az adagolási t Az átmenetet a dabigatran és az antikoagulánsok parenterális adagolására, valamint fordítva, valamint a dabigatran-etexilát K-vitamin antagonisták bevitelére és fordítva, a klinikai helyzet és indikációk függvényében kell végrehajtani.
Óvatosan alkalmazza a dabigatran-etexilátot, ha a vérzés kockázata fokozott. Amikor a dabigatran etexilátot szedjük, bármilyen lokalizáció lehetséges vérzése. A vérben a hemoglobin vagy a hematokrit csökkenése, a vérnyomás csökkenése indokolja a vérzés forrását. A gyógyszer túlzott antikoaguláns aktivitásának kimutatásához teszteket kell alkalmazni a trombin vagy ecarinov alvadási idő meghatározására. Ha ezek a vizsgálatok nem állnak rendelkezésre, tesztet kell alkalmazni az aktivált részleges tromboplasztin idő meghatározására.
A dabigatran-etexilátot be kell vonni akut veseelégtelenség kialakulásával.
A vesefunkció csökkenése (kreatinin-clearance 30–50 ml / perc), 75 év felett, a P-glikoprotein inhibitor kombinált alkalmazása a gyógyszer szérumszintjének növekedéséhez vezethet. Ezen tényezők (akár egy) jelenléte növelheti a vérzés kockázatát.
A dronedaron és a dabigatran együttes alkalmazása nem ajánlott.
A dabigatran-etexilát és a következő gyógyszerek együttes alkalmazása fokozhatja a vérzés kockázatát: heparinszármazékok, nem frakcionált heparin (kivéve az artériás vagy vénás katétertartam fenntartásához szükséges dózisokat), fondaparinux-nátrium, alacsony molekulatömegű heparinok, glikoprotein GP IIb blokkolók és étrendi ragasztók., tikagrelor, dextrán, tiklopidin, rivaroxaban, P-glikoprotein inhibitorok (takrolimusz, itrakonazol, ciklosporin, nelfinavir, ritonavi Saquinavir), a K-vitamin antagonisták, más antikoagulánsok, trombocitaromboló szerek (például aszpirin és klopidogrel), a nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek, szelektív szerotonin újrafelvétel inhibitor.
A vérzés fokozott kockázatával (például a közelmúltban kiterjedt traumával, biopsziával, bakteriális endokarditissal) figyelemmel kell kísérni a beteg állapotát a vérzés jeleinek időben történő kimutatására.
A fibrinolitikus szerek alkalmazása csak a trombin normál értékei, az ekarinovogo alvadási idő, az aktivált parciális tromboplasztin idő esetén alkalmazható.
A gyógyszert szedő betegek fokozzák a vérzés kockázatát az invazív eljárások vagy a sebészeti műveletek során. Ezért a dabigatran-etexilátot legalább egy nappal a gazdaságuk előtt fel kell szüntetni. A teljes hemosztázist igénylő kiterjedt műveletek elvégzése előtt, vagy a vérzés fokozott kockázatával rendelkező betegeknél a gyógyszert a műtét előtt 2-4 nappal meg kell szüntetni. Tudnia kell, hogy veseelégtelenség esetén a dabigatran clearance-e meghosszabbítható. A dabigatran-etexilát ellenjavallt súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance kevesebb, mint 30 ml / perc), de ha a gyógyszert még mindig használják, azt legalább 5 nappal a műtét előtt törölni kell. A sürgősségi műtét során a dabigatran-etexilátot ideiglenesen fel kell függeszteni. A sebészeti beavatkozást nem lehet legkorábban 12 órával a dabigatran-etexilát utolsó adagja után elvégezni, ha ilyen lehetőség van. Ha a műtét nem késleltethető, a vérzés veszélye nő. Ebben az esetben értékelje a vészhelyzeti beavatkozás szükségességének és a vérzés kockázatának arányát.
Az olyan eljárások, mint a spinális érzéstelenítés, szintén szükségessé tehetik a hemosztázis teljes helyreállítását. Ismétlődő vagy traumás gerincvelés és hosszantartó epidurális katéter használata esetén az epidurális hematoma vagy gerincvérzés kialakulásának kockázata megnőhet. A gyógyszer első adagját a katéter eltávolítása után 2 órával nem szabad használni. A betegeket monitorozni kell, hogy kizárják az epidurális hematoma vagy gerincvérzés által okozott neurológiai tüneteket.
A dabigatran-etexilátot óvatosan kell alkalmazni a járművek vezetőinek és azoknak az embereknek, akiknek a szakmái fokozott koncentrációval és pszichomotoros sebességgel járnak.

Ellenjavallatok

túlérzékenység; vérzéses diathesis; klinikailag jelentős aktív vérzés; spontán vagy farmakológiailag indukált hemosztázis-károsodás; súlyos veseelégtelenség (kreatinin-clearance kevesebb, mint 30 ml / perc); - a klinikailag jelentős vérzés következtében (beleértve a hemorrhagiás stroke-ot a kezelés megkezdése előtt hat hónapon belül); a magas vérzés kockázatával járó rosszindulatú daganatok jelenléte; a gastrointestinalis traktus nemrégiben vagy már meglévő fekélyében jelentkező súlyos vérzés jelentős kockázata; közelmúltbeli gerinc- vagy agyi műtét vagy szemészeti műtét, a közelmúltban bekövetkező intrakraniális vérzés, a gerincvelő vagy az agy közelmúltbeli károsodása; veleszületett arteriovenózisos hibák; vaszkuláris aneurizmák vagy nagy intracerebrális vagy intravertebrális érrendszeri betegségek; a nyelőcső vénás vénái gyanúja vagy jelenléte; ketokonazol megosztása szisztémás alkalmazásra, itrakonazol, ciklosporin, dronedaron, takrolimusz; más antikoagulánsok, köztük alacsony molekulatömegű heparinok (dalteparin, enoxaparin és mások), nem frakcionált heparin, orális antikoagulánsok (rivaroxaban, varfarin, apixaban és mások), heparinszármazékok (fondaparinux stb.) használata, kivéve az okot az ok miatt, ami miatt a titkosítót átvitték ha nem frakcionált heparint alkalmazunk az artériás vagy központi vénás katéter fenntartásához szükséges dózisokban; a protetikus szívszelep jelenléte; károsodott májfunkció és májpatológia, amely befolyásolhatja a túlélést; 18 éves korig (klinikai adatok nincsenek).

Korlátozások a. T

Olyan állapotok, amelyek fokozzák a vérzés kockázatát: mérsékelten csökkent vesefunkció (kreatinin clearance 30–50 ml / perc), 75 éves és idősebb, megosztva a P-glikoprotein-inhibitorokat (a kontraindikációban jelzettektől eltérő), a véralvadási rendszer veleszületett vagy szerzett betegségeit, 50 kg-nál kisebb testtömeg, trombocitopénia vagy funkcionális thrombocyta-defektusok, acetilszalicilsav, nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek, szelektív szerotonin újrafelvétel-gátlók, clo együttes alkalmazása. pidogrel, szelektív norepinefrin újrafelvételt gátló szerek, valamint más gyógyszerek, amelyek felhasználása megzavarhatja a hemosztázist; bakteriális endokarditisz, közelmúltbeli kiterjedt trauma vagy biopszia, gasztritisz, nyelőcsőgyulladás vagy gastroesophagealis reflux betegség.

Használat terhesség és szoptatás alatt

A dabigatran-etexilát terhesség alatt történő alkalmazására vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Ismeretlen kockázat az emberekben. Nem találtak negatív hatást az újszülöttek posztnatális fejlődésére vagy a kísérleti vizsgálatokban a termékenységre. A reproduktív korú nőknek megbízható fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk annak érdekében, hogy kizárják a terhesség kezdetét a gyógyszeres kezelés során. Terhesség esetén a gyógyszer alkalmazását abba kell hagyni, kivéve azokat az eseteket, amikor az anya számára szándékolt előny nagyobb, mint a magzatra gyakorolt ​​lehetséges kockázat. A dabigatran etexiláttal történő kezeléskor a szoptatást le kell állítani.

A dabigatran-etexilát mellékhatásai

Vér és keringési rendszer: thrombocytopenia, vérszegénység, vérzés, hematoma, vérzés a sebből.
Idegrendszer: intrakraniális vérzés.
Immunrendszer: túlérzékenységi reakciók, köztük kiütés, viszketés, csalánkiütés, bronchospasmus.
Emésztőrendszer: rektális vérzés, gyomor-bélrendszeri vérzés, aranyér vérzés, hasmenés, hasi fájdalom, dyspepsia, fekélyesedés a nyálkahártyát a gyomor-bél traktus, hányinger, gyomor-nyelőcső reflux betegség, gastroezofagit, hányás, növeli a máj transzaminázok, dysphagia, hyperbilirubinaemia, megsértve májfunkció.
Légzőrendszer: hemoptysis, orrvérzés.
Izom-csontrendszer: hemarthrosis.
Urogenitális rendszer: hematuria, urogenitális vérzés.
A bőr és a bőr alatti szövetek: a bőr vérzéses szindróma.
Az eljárások károsodása, toxicitása és szövődményei: vérzés a katéter behelyezésének helyéről, vérzés az injekció helyéről, vérzés a sebészeti hozzáférési helyről, traumás hematoma, sebkezelés utáni vérzés, sebkezelés utáni vérzés, sebszekréció a sebből, a sebekből történő szekréció, posztoperatív anaemia, sebgyűjtés, sebkezelés utáni vízelvezetés.

A dabigatran-etexilát kölcsönhatása más anyagokkal

A dabigatran-etexilát egyidejű alkalmazása gyógyszerekkel (beleértve a K-vitamin antagonistákat), amelyek befolyásolják a véralvadási folyamatokat vagy a hemosztázist, jelentősen növelhetik a vérzés kockázatát.
A dabigatran-etexilát a P-glikoprotein transzportmolekula szubsztrátja. A P-glikoprotein inhibitorok (verapamil, amiodaron, dronedaron, kinidin, klaritromicin, ketokonazol szisztémás alkalmazásra, uliprisztális, tikagrelor, takrolimusz, ciklosporin) együttes alkalmazása növeli a dabigatran szintjét a szérumban.
A dabigatran-etexilát nem klinikailag jelentős P-glikoprotein inhibitor. Farmakokinetikai kölcsönhatást nem figyeltek meg a dabigatran-etexilát és a digoxin, amely a P-glikoprotein szubsztrátja. A vandetanib, amelynek kiválasztása a P-glikoprotein transzporter részvételével történik, növelheti a dabigatran-etexilát plazmakoncentrációját.
Kerülni kell a dabigatran-etexilát P-glikoprotein-induktorokkal (rifampicin, karbamazepin, orbáncfű stb.) Történő megosztását, mivel a dabigatran hatása csökken.
A dabigatran-etexilát és az acetilszalicilsav megosztásakor a klopidogrél növeli a vérzés kockázatát.
A pantoprazol és más protonpumpa inhibitorok csökkentik a koncentráció görbe alatti területet - a dabigatran-etexilát idejét.

túladagolás

A dabigatran-etexilát túladagolásával hemorrhagiás szövődmények alakulhatnak ki. A gyógyszer eltörlése, tüneti kezelés; ajánlott a megfelelő diurézis biztosítása; végezze el a keringő vérmennyiség és a sebészi hemosztázis feltöltését; friss fagyasztott plazma transzfúziója vagy friss teljes vér alkalmazása lehetséges; rekombináns VIIa faktor vagy II, IX vagy X koncentrátumok koagulációs faktorai vagy koncentrátumai alkalmazhatók az aktivált protrombin komplexben; a thrombocytopenia esetében a vérlemezkék tömegét figyelembe lehet venni; a gyógyszer a hemodialízis során kiküszöbölhető, de a túladagolásos dialízisre vonatkozó klinikai tapasztalat korlátozott; specifikus antidotum hiányzik.

Dabigatran-etexilát (Dabigatran-etexilát)

A tartalom

Strukturális képlet

Orosz név

Az anyag latin neve Dabigatran etexilate

Kémiai név

Etil-3-<[(2-<[(4-fenil) amino] metil> -1-metil-1 H-benzimidazol-5-il) -karbonil] (piridin-2-il-amino) -propanoát (mezilát formájában)

Bruttó képlet

A hatóanyag farmakológiai csoportja Dabigatran etexilate

Nómológiai osztályozás (ICD-10)

CAS kód

Az anyag jellemzői Dabigatran etexilate

Közvetlen trombin inhibitor.

Dabigatran-etexilát-mezilát - sárga-fehér színű por. A telített oldat vízben 1,8 mg / ml oldhatóságú. Metanolban könnyen oldódik, etanolban kevéssé oldódik és izopropanolban rosszul oldódik. Molekulatömeg - 723,86 (mezilát); 627,75 (bázis).

gyógyszertan

A dabigatran-etexilát egy kis molekulatömegű, nem farmakológiai szempontból aktív prekurzora a dabigatran aktív formájának. A dabigatran lenyelése után az etexilát gyorsan felszívódik a gyomor-bélrendszerben, és hidrolízissel alakul át, melyet észterázok katalizálnak a májban és a vérplazmában. A dabigatran egy erős, versenyképes, a trombin és a vérplazma aktív hatóanyagának reverzibilis közvetlen inhibitora. Mivel a trombin (szerinproteáz) a koaguláció során a fibrinogént fibrinné alakítja át, a trombin-aktivitás gátlása megakadályozza a trombus kialakulását. A dabigatran gátló hatást fejt ki a szabad trombinra, a trombinhoz kötődik a fibrinrög és a trombin által kiváltott vérlemezke aggregáció. A trombózis in vivo és ex vivo különböző modelljein végzett kísérleti vizsgálatokban az iv. Adagolás és a dabigatran-etexilát után a dabigatran antitrombotikus hatása és az antikoaguláns hatása orális adagolás után igazolódott. Meghatározták a vérplazmában a dabigatran koncentrációja és az antikoaguláns hatás súlyossága közötti közvetlen összefüggést. A Dabigatran meghosszabbítja az APTT-t, az ekarinovo alvadási időt (EVS) és a trombin időt (TV).

A vénás thromboembolia (VTE) megelőzése a nagy ízületek endoprotetikus kezelése után

A klinikai vizsgálatok eredményei az ortopédiai műtéten átesett betegeknél - a térd és a csípőízület artroplasztikája - megerősítették a hemosztázis paraméterek megtartását és a 75 vagy 110 mg dabigatran-etexilát egyenértékűségét a műtét után 1-4 órával, majd a következő 150 vagy 220 mg-os fenntartó adagot naponta egyszer. 6–10 nap (a térdízület műtétével) és 28–35 napig (a csípőízületen), az enoxaparin-nátriumhoz képest naponta 40 mg-os dózisban, amelyet a műtét előtti és utáni napon alkalmaztak.

A dabigatran-etexilát antitrombotikus hatásának egyenértékűségét akkor mutatták ki, ha a fő végpont értékelése során 150 mg vagy 220 mg-ot alkalmaztak a nátrium-enoxaparin napi 40 mg-os dózishoz viszonyítva, amely magában foglalja a VTE és az összes okú halálozás összes esetét.

A stroke és a szisztémás thromboembolia megelőzése pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél

A pitvarfibrillációban és mérsékelt vagy magas stroke vagy szisztémás thromboembolizmusban szenvedő betegeknél hosszabb, átlagosan körülbelül 20 hónapon át történő alkalmazás esetén kimutatták, hogy a dabigatran-etexilát naponta kétszer beadott 110 mg-os dózisban nem volt rosszabb a warfarinnak a stroke és a szisztémás megelőzésében. pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél a tromboembólia; a dabigatran-csoportban is megfigyelték az intrakraniális vérzés kockázatának csökkenését és az általános vérzési gyakoriságot. A nagyobb adag (naponta kétszer 150 mg) alkalmazása jelentősen csökkentette az ischaemiás és hemorrhagiás stroke kockázatát, a kardiovaszkuláris mortalitást, az intrakraniális vérzést és a vérzés általános gyakoriságát a varfarinnal összehasonlítva. A dabigatran alacsonyabb dózisát a jelentős vérzés kockázata jellemezte, a warfarinhoz képest.

A nettó klinikai hatást a kombinált végpont meghatározásával értékeltük, beleértve a stroke, a szisztémás thromboembolia, a pulmonalis thromboembolia, az akut miokardiális infarktus, a kardiovaszkuláris mortalitás és a súlyos vérzés előfordulását.

Ezen események éves előfordulási gyakorisága a dabigatran-etexilátot kapó betegeknél alacsonyabb volt, mint a warfarint kapó betegeknél.

A májfunkció laboratóriumi paramétereinek változásait a dabigatran-etexiláttal kezelt betegeknél hasonlóan vagy alacsonyabb gyakorisággal figyelték meg, mint a varfarint kapó betegeknél.

A thromboembolia megelőzése protetikus szívszelepekkel rendelkező betegeknél

A dabigatran és warfarin II. Fázisú klinikai vizsgálatai során a szívszelep mechanikai protézis helyett történő cseréjére szolgáló betegeknél (a közelmúltban végzett műtétek és műtétek több mint 3 hónappal ezelőtt) a thromboembolia és a teljes vérzés előfordulásának növekedését észlelték (főleg kisebb vérzés miatt). ) a dabigatran-etexilátot kapó betegeknél. A korai posztoperatív időszakban a súlyos vérzést főként a pericardium hemorrhagiás effúziója jellemezte, különösen azoknál a betegeknél, akiknek a dabigatran-etexilátot a szívszelepek műtéti cseréje után a korai időszakban (3. nap) írták elő.

Thromboemboliás szövődmények és vérzés a protetikus szívszelepekkel rendelkező betegeknél

A dabigatran-etexilát biztonságosságát és hatásosságát a RE-ALIGN vizsgálatban értékelték, amelyben a bicipid mechanikai protetikai szívszelepekkel rendelkező betegek (nemrégiben beültetettek vagy beültetettek több mint 3 hónappal a betegek bevonása előtt) randomizáltak a warfarin vagy a dabigatran-etexilát 150 mg-os adagolására. Naponta kétszer 220 vagy 300 mg. A RE-ALIGN vizsgálatot a tromboembólia (szelep trombózis, stroke, átmeneti ischaemiás roham és myocardialis infarktus) és a súlyos vérzés (elsősorban a műtét utáni pericardialis effúzió, ami a hemodinamikai egyensúly helyreállításához szükséges beavatkozást igénylő) nagyobb gyakorisággal fejezte be a dabigatran-kezelési csoportokban, összehasonlítva a t varfarinnal kezelt csoport. Ezeket a vérzést és tromboembóliás szövődményeket mind olyan betegeknél észlelték, akik a műtétet követő három napon belül kezdték el a dabigatran etexilátot mechanikus szelep beültetését követően, és olyan betegeknél, akiknél a szelepeket több mint 3 hónappal a vizsgálatba történő beültetés előtt implantálták. Ebben a tekintetben a dabigatran-etexilát alkalmazása ellenjavallt mechanikus szelepprotézisben szenvedő betegeknél (lásd "Ellenjavallatok").

Nem tanulmányozták a dabigatran etexilátot a thromboemboliás szövődmények megelőzésére pitvarfibrillációban vagy más, a szelepes szívbetegség jelenlétében szenvedő betegeknél, beleértve a szívszelep bioprostézisét is, és nem ajánlott.

Akut mélyvénás trombózis (DVT) és / vagy pulmonális thromboembolia (PE) kezelése és ezen betegségek okozta halálesetek megelőzése

A klinikai vizsgálatok eredményei akut THV-vel és / vagy tüdőembóliával kezelt betegeknél, akik kezdetben legalább 5 napig parenterális terápiát kaptak, megerősítették, hogy a napi kétszer kétszer 150 mg-os dabigatran-etexilát nem volt alacsonyabb, mint a warfarin, a hatékonyság csökkentése szempontjából. a visszatérő tüneti THV és / vagy a tüdőembólia gyakorisága és ezekből a betegségekből eredő halálesetek a 6 hónapos kezelési időszak alatt. A dabigatran-etexiláttal kezelt betegeknél a vérzést sokkal ritkábban figyelték meg, mint a warfarint kapó betegeknél.

A myocardialis infarktus előfordulási gyakorisága minden VTE-vel végzett vizsgálatban minden kezelési csoportban alacsony volt.

A májfunkció indikátorai. Aktív összehasonlító hatóanyagokkal végzett vizsgálatokban a májfunkciós paraméterek esetleges változásai olyan betegeknél fordultak elő, akik a dabigatran-etexilátot összehasonlítottak vagy alacsonyabb gyakorisággal kaptak, mint a warfarint kapó betegeknél. A placebóval végzett vizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a májfunkciós indikátorok változásaiban, esetleg klinikai jelentőségűek között a dabigatran és a placebo csoportok között.

Az ismétlődő THV és / vagy a tüdőembólia és ezen betegségek okozta halálozás megelőzése

Azok a klinikai vizsgálatok eredményei, amelyek 3–12 hónapig antikoaguláns terápiát kapó, visszatérő DVT-vel és PE-vel kezelt betegeknél végzettek, megerősítették, hogy a dabigatran-etexilát napi kétszeri 150 mg-os adagolása nem volt alacsonyabb, mint a warfarin terápiás hatása (p = 0,0135). A dabigatran-etexiláttal kezelt betegeknél a vérzést sokkal ritkábban figyelték meg, mint a warfarint kapó betegeknél.

Egy tanulmányban, amely a dabigatran-etexilátot placebóval hasonlította össze 6–18 hónapig K-vitamin antagonistát kapó betegeknél, azt találták, hogy a dabigatran jobb volt a placebóval szemben a relapszus tüneti DVT / PELA megelőzésében, beleértve az ismeretlen okból bekövetkezett haláleseteket is; A kezelés időtartama alatt a kockázatcsökkenés 92% volt (p 80 ml / perc).

Ha a pitvarfibrillációt nem szenvedő betegeknél hemodialízist alkalmaznak, azt találták, hogy a kiválasztott hatóanyag mennyisége arányos a véráramlás sebességével. A dialízis időtartama 700 ml / perc dializátum áramlási sebességgel. 4 óra volt, és a véráramlási sebesség 200 ml / perc vagy 350-390 ml / perc volt. Ez 50 és 60% -os szabad és teljes dabigatran koncentráció eltávolítását eredményezte. A dabigatran antikoaguláns hatása csökkent a plazmakoncentráció csökkenésével, a PK és a PD közötti kapcsolat nem változott.

Májfunkció. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (a Child-Pugh skálán 7–9 pont) a dabigatran koncentrációja a vérplazmában nem változott, összehasonlítva a károsodott májfunkciójú betegekkel.

Testtömeg A vizsgálatokban a 100 kg-nál nagyobb testsúlyú betegeknél a dabigatran alapkoncentrációja körülbelül 20% -kal volt alacsonyabb, mint 50–100 kg-os betegeknél. A legtöbb (80,8%) beteg testsúlya ≥50–12 hónap volt 4936, 4939 és 5193 betegnél,> 24 hónap 2387, 2405 és 2470 beteg esetében, átlagos expozíciója 20,5; 20,3 és 21,3 hónap, teljes személyév 10.242; 10,261 és 10,659.

A gyógyszerek felhasználásának megszüntetése a RE-LY tanulmányban

A kezelés leállításához vezető mellékhatások gyakorisága 21% volt azoknál a betegeknél, akik a dabigatran-etexilátot 150 mg-os adagban és 16% -ánál alkalmazták a warfarint szedő betegeknél. A leggyakoribb mellékhatások, amelyek a dabigatran-etexilát abbahagyását eredményezték, a vérzés és a gyomor-bélrendszeri események (azaz dyspepsia, hányinger, felső hasi fájdalom, gastrointestinalis vérzés, hasmenés) voltak.

A 110 mg dabigatran-etexilát dózisára vonatkozó információ korlátozott, mivel ez a dózis nem engedélyezett erre a indikációra.

Az alábbiakban a RE-LY vizsgálatban a kezelési időszakban bekövetkezett súlyos vérzés előfordulási adatait találjuk. A nagy vérzést vérzésként határozták meg, amelyet az alábbi tünetek közül egy vagy több követett: a hemoglobinszint ≥2 g / dl csökkenése, ≥2 vörösvértest transzfúziója, vérzés egy létfontosságú területen vagy halálos kimenetelű. Az intrakraniális vérzés magában foglalja az intracerebrális (hemorrhagiás stroke), a subarachnoid és a subduralis vérzés.

A kezelés ideje alatt a betegeknél 1 megerősített súlyos vérzéses esetek

A cím mellett megjelennek azok a betegek száma, akiknél 150 mg-os dózisban a dabigatran-etexilát szedése során nagy vérzést észleltek; zárójelben - ennek a vérzésnek a gyakorisága százalékban 100 személyévenként (%) 2; vesszővel elválasztva - hasonló adatok a warfarint használó betegcsoportban; a dabigatran-etexilát / varfarin (95% CI) kockázati aránya.

A dabigatran-etexilát 150 mg-os dózisában 6059 beteget vontak be, warfarin - 5998 beteg.

Major vérzés 3: 350 (3,47), 374 (3,58), 0,97 (0,84; 1,12).

Intrakraniális vérzés 4: 23 (0,22), 82 (0,77), 0,29 (0,18; 0,46).

- Hemorrhagiás stroke 5: 6 (0,06), 40 (0,37), 0,16 (0,07; 0,37).

- Más típusú intrakraniális vérzés: 17 (0,17), 46 (0,43), 0,38 (0,22; 0,67).

Emésztőrendszeri vérzés: 162 (1,59), 111 (1,05), 1,51 (1,19; 1,92).

Halálos vérzés 6: 7 (0,07), 16 (0,15), 0,45 (0,19; 1,1).

- Intrakraniális vérzés: 3 (0,03), 9 (0,08), 0,35 (0,09; 1,28).

- Extrakraniális vérzés 7: 4 (0,04), 7 (0,07), 0,59 (0,17; 2,02).

1 A kezelés alatt vagy a vizsgálat leállítása után 2 napig tartó betegek. Az egyes alcsoportokon belüli súlyos vérzés eseteit egy beteg esetében egyszer számoltuk, de a betegek több alcsoportból is vérzik.

2 Az események éves gyakorisága 100 betegévenként = 100 × a résztvevők száma az esemény / személyévben. A személyéveket úgy határoztuk meg, mint a gyógyszer első adagjától az esemény bekövetkezésének napjáig eltelt napok összesített számát, a gyógyszer utolsó dózisának napját + 2, a halál dátumát (az első dátumot) minden kezelt betegben, 365,25-tel osztva. Ugyanazon kategória ismételt eseményei esetében az első eseményt figyelembe vettük.

3 Vérzésként definiálva a következő tünetek egy vagy több következménye: a hemoglobinszint ≥2 g / dl csökkenése, ≥2 vörösvértest transzfúziója, vérzés a létfontosságú területen vagy halálos kimenetelű.

Az intracranialis vérzés magában foglalja az intracerebrális (hemorrhagiás stroke), a subarachnoid és a subduralis vérzés.

5 A populáció biztonságára alapozott kezelés során végzett vizsgálat eredményei szerint.

6 Halálos vérzés: megerősítette a fentiekben meghatározott nagyméretű vérzést, a kutató megállapította a végzetes kimenetelét, amelynek fő oka a vérzés.

7 Extracranialis halálos vérzés: a fentiekben meghatározott nagy vérzés és haláleset, amelynek fő oka a vérzés, de a kutató klinikai értékelése alapján az intrakraniális vérzés tünetei nélkül.

A gastrointestinalis vérzés magasabb szintjét figyelték meg azoknál a betegeknél, akik 150 mg-os dabigatran-etexilátot kaptak, mint a warfarint kapó betegeknél (6,6 vs. 4,2%).

A súlyos vérzés kockázata hasonló volt, amikor a dabigatran-etexilátot 150 mg-os dózisban és warfarinnal kezelték az összes főbb alcsoportban, a kezdeti jellemzők szerint, kivéve az életkorot, ahol a nagyobb vérzés gyakorisága hajlamos volt a dabigatran-etexilát szedése során (1,2%; 95; % CI: 1 - 1,5) ≥75 éves betegeknél.

Emésztőrendszeri mellékhatások

A 150 mg-os dabigatran-etexilátot kapó betegeknél nagyobb volt a gyomor-bélrendszeri mellékhatások előfordulása (35, szemben a warfarinnal kezelt betegek 24% -ával). Ezek általában dyspepsia (beleértve a hasi fájdalmat, hasi fájdalmat, hasi diszkomfortot és epigasztriás kényelmetlenséget) és a gastritis-szerű tüneteket (beleértve a GERD-t, a nyelőcsőgyulladást, az eróziós gastritist, a gyomorvérzést, a vérzéses gastritist, a vérzéses eróziót és a fekélyt). GIT).

A RE-LY vizsgálatban a gyógyszerekkel szembeni túlérzékenység (köztük csalánkiütés, kiütés és viszketés), allergiás ödéma, anafilaxiás reakció és anafilaxiás sokk jelent meg.

A dabigatran-etexilát 150 mg-os dózisban 2553 beteget vont be, warfarin - 2554 beteg.

Major vérzés 1: 37 (1,4), 51 (2), 0,73 (0,48; 1,11).

- Halálos vérzés: 1 (0,04), 2 (0,1).

- Vérzés a létfontosságú területen vagy szervben: 7 (0,3), 15 (0,6).

- A Hb ≥2 g / dL csökkentése vagy transzfúzió ≥2 egységnyi teljes vért vagy vörösvértesteket: 32 (1,3), 38 (1,5).

Nehéz vérzés különböző területeken 2

- Intrakraniális: 2 (0,1), 5 (0,2).

- Retroperitonealis: 2 (0,1), 1 (0,04).

- Intraartikuláris: 2 (0,1), 4 (0,2).

- Intramuszkuláris: 2 (0,1), 6 (0,2).

- Emésztőrendszer: 15 (0,6), 14 (0,5).

- Urogenitális: 7 (0,3), 14 (0,5).

- Egyéb: 8 (0,3), 8 (0,3).

Klinikailag szignifikáns vérzés, amely nem a nagyméretű: 101 (4), 170 (6,7), 0,58 (0,46; 0,75).

Bármilyen vérzés: 411 (16,1), 567 (22,7), 0,7 (0,61; 0,79).

Megjegyzés: a súlyos vérzés esete több kritériumot is teljesíthet.

1 A legalább egy súlyos vérzéses epizóddal rendelkező betegek.

2 A vérzés területét az értékelő jelzi. A betegeknél több helyen lehet vérzés.

2 Bizalmi időköz.

A gastrointestinalis vérzés gyakorisága a 150 mg-os dabigatran-etexilátot kapó betegeknél 3,1% volt (2,4% a varfarinnal).

A RE-MEDY és a RE-SONATE vizsgálatok a dabigatran-etexilát alkalmazásának biztonságosságáról szolgáltak, hogy csökkentsék az ismétlődő DVT és PE ​​kockázatát.

A RE-MEDY vizsgálat egy aktív, kontrollált vizsgálat (warfarin), amelyben 1430 beteg, akik korábban 12–12 hónapig orális antikoaguláns terápiát kaptak, naponta kétszer 150 mg-os dabigatran-etexilátot kaptak. A RE-MEDY vizsgálatban résztvevő betegeknél a kombinált kezelés időtartama> 3 év volt, az átlagos expozíció 473 nap volt.

A következőkben a RE-MEDY vizsgálata a vérzés gyakoriságáról.

A név mellett megjelennek azok a betegek száma, akiknél naponta kétszer 150 mg-os dabigatran-etexilátot kaptak vérzés; zárójelben - a vérzés gyakorisága százalékban; vesszővel elválasztva - hasonló adatok a warfarint használó betegcsoportban; a továbbiakban a kockázati arány (95% CI) 3.

A dabigatran-etexilátot 150 mg-os adagban 1430 betegnél, warfarin - 1426 beteg vették.

Major vérzés 1: 13 (0,9), 25 (1,8), 0,54 (0,25; 1,16).

- Halálos vérzés: 0, 1 (0,1).

- Vérzés a létfontosságú területen vagy szervben: 7 (0,5), 11 (0,8).

- A Hb szintek ≥2 g / dl csökkenése vagy transzfúzió ≥2 egység teljes vért vagy vörösvértesteket: 7 (0,5), 16 (1,1).

Nagy vérzés különböző területeken 2.

- Intrakraniális: 2 (0,1), 4 (0,3).

- Intraokuláris: 4 (0,3), 2 (0,1).

- Retroperitoneális: 0, 1 (0,1).

- Artikuláris: 0, 2 (0,1).

- Intramuszkuláris: 0, 4 (0,3).

- Emésztőrendszer: 4 (0,3), 8 (0,6).

- Urogenitális: 1 (0,1), 1 (0,1).

- Egyéb: 2 (0,1), 4 (0,3).

Klinikailag szignifikáns vérzés, ami nem nagy: 71 (5), 125 (8,8), 0,56 (0,42; 0,75).

Bármilyen vérzés: 278 (19,4), 373 (26,2), 0,71 (0,61; 0,83).

Megjegyzés: a súlyos vérzés esete több kritériumot is teljesíthet.

1 A legalább egy súlyos vérzéses epizóddal rendelkező betegek.

2 A vérzés területét az értékelő jelzi. A betegeknél több helyen lehet vérzés.

3 Bizalmi időköz.

A RE-MEDY vizsgálatban a 150 mg-os dabigatran-etexilátot kapó betegeknél a gastrointestinalis vérzés gyakorisága 3,1% volt (a warfarin alkalmazásakor 2,2%).

A RE-SONATE egy placebo-kontrollos vizsgálat, amelyben 684 beteg kapott naponta kétszer 150 mg-os dabigatran-etexilátot 6-18 hónapos orális antikoaguláns kezelés után. A RE-SONATE vizsgálatban résztvevő betegeknél a kombinált kezelés időtartama 9 hónap volt, az átlagos expozíciós érték 165 nap volt.

A következőkben a RE-SONATE vizsgálata a vérzés gyakoriságáról.

A név mellett azon betegek száma, akiknél naponta kétszer 150 mg-os dabigatran-etexilátot kaptak vérzés, zárójelben a vérzés százalékos aránya, majd vesszővel - hasonló adatok a warfarint használó betegcsoportban, majd - a kockázati arányban (95% CI) 3.

A dabigatran-etexilát 150 mg-os dózisban 684 beteget vont be, warfarin - 659 beteg.

Major vérzés 1: 2 (0,3), 0.

Vérzés a létfontosságú területen vagy szervben: 0, 0.

Emésztőrendszer: 2 (0,3), 0.

Klinikailag szignifikáns vérzés, ami nem nagy: 34 (5), 13 (2), 2,54 (1,34; 4,82).

Bármilyen vérzés: 72 (10,5), 40 (6,1), 1,77 (1,2; 2,61).

Megjegyzés: a súlyos vérzés esete több kritériumot is teljesíthet.

1 A legalább egy súlyos vérzéses epizóddal rendelkező betegek.

2 A vérzés területét az értékelő jelzi. A betegeknél több helyen lehet vérzés.

3 Bizalmi időköz.

A RE-SONATE vizsgálatban a gasztrointesztinális vérzés előfordulási gyakorisága a 150 mg-os dabigatran-etexilátot kapó betegeknél 0,7% volt (0,3% a placebóval összehasonlítva).

A miokardiális infarktus klinikai esetei

A VTE-ben szenvedő betegeken végzett aktív kontrollos vizsgálatokban a klinikailag jelentős myocardialis infarktus nagyobb gyakorisággal fordult elő azoknál a betegeknél, akik dabigatran-etexilátot kaptak [20 (100 betegévenként 0,66)], mint a warfarint kapó betegeknél [5 (0,17 100 betegévenként)]. Egy placebo-kontrollos vizsgálatban a nem-halálos és halálos, klinikailag jelentős myocardialis infarktus hasonló előfordulási gyakoriságát észlelték azoknál a betegeknél, akik dabigatran-etexilátot kaptak [1 (0,32 / 100 betegév)) és azoknál, akik placebót kaptak [1 (0,34 / fő) 100 betegév)].

Emésztőrendszeri mellékhatások

Négy kiindulási vizsgálatban a 150 mg-os dabigatran-etexilátot kapó betegeknél a gyomor-bélrendszeri mellékhatások hasonló gyakorisággal rendelkeztek (24,7 vs. 22,7% a warfarinnal kezelteknél). A diszpepsziát (beleértve a felső hasi fájdalmat, hasi fájdalmat, hasi diszkomfortot és epigasztriás kényelmetlenséget) figyelték meg a dabigatran-etexilátot szedő betegek 7,5% -ánál, szemben a varfarin, gastritis-szerű tünetek (beleértve a gastritist, GERD-t, a nyelőcsőgyulladást) esetén. az eróziós gastritist és a vérzést) az esetek 3% -ában, illetve 1,7% -kal figyelték meg.

Négy kiindulási vizsgálatban a dabigatran-etexilátot kapó betegek 0,1% -ánál megfigyelték a gyógyszerekkel szembeni túlérzékenységet (beleértve a csalánkiütést, a kiütést és a viszketést), az allergiás ödémát, az anafilaxiás reakciót és az anafilaxiás sokkot.

DVT és PEH megelőzése csípőízület protézisek után

Két kettős-vak, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban a dabigatran-etexilát (RE-NOVATE és RE-NOVATE II) 5476 beteg volt. A demográfiai jellemzők hasonlóak voltak mind a vizsgálatok, mind a kezelési csoportok között ezekben a vizsgálatokban. A betegek mintegy 45,3% -a férfi volt, az átlagéletkor 63,2 év volt. A betegek többsége Caucasian (96,1%), 3,6% mongoloid és 0,3% negroid volt, átlagos Cl kreatinin 92 ml / perc.

Vérzéses esetek a vizsgálatokban A RE-NOVATE és a RE-NOVATE II nagy vérzésnek minősül, ha az alábbi kritériumok közül legalább egyet teljesítettek: halálos vérzés; tüneti vérzés egy létfontosságú területen vagy szervben (intraokuláris, intrakraniális, intraspinalis vagy retroperitoneális vérzés); vérzés, ami a Hb szint ≥2 g / dl (1,24 mmol / l) vagy annál nagyobb csökkenését eredményezi; 2 vagy több teljes vér vagy vörösvértest transzfúzióját eredményezi; a kezelés megszakítását igényli; újraindítást okoz.

A RE-NOVATE vizsgálatban a dabigatran-etexilát DVT és PE ​​megelőzésére gyakorolt ​​hatásának értékelésére a csípőízület-helyettesítő műtéten átesett betegeken a dabigatran-etexilátot a műtét után 1-4 órával, majd naponta egyszer 150 mg-mal hasonlították össze. - a műtét után 1-4 órával orálisan beadott 110 mg-os dabigatran-etexilátot, majd naponta egyszer 220 mg-ot és 40 mg-os napi egyszeri enoxaparin-nátriumot, a műtétet megelőző este. A RE-NOVATE II vizsgálatban a dabigatran-etexilát hatékonyságának felmérésére a DVT és a PE megelőzésében, a csípőízület cseréjében műtéten átesett betegeknél a dabigatran-etexilátot a műtét utáni 110 mg-os adagban, majd a napi egyszeri 220 mg-os adagban hasonlították össze. az enoxaparin-nátrium s / c 40 mg naponta egyszer, a műtét előtti este. A RE-NOVATE és a RE-NOVATE II vizsgálatokban a 28–35 napos betegek dabigatran-etexilátot vagy enoxaparin-nátriumot kaptak átlagosan 33 napos expozícióval.

Az alábbiakban a RE-NOVATE és a RE-NOVATE II vizsgálatokban a vérzéses betegek számát mutatja. A név mellett azon betegek száma, akiknél a dabigatran-etexilát szedése közben vérzés történt; zárójelben - a vérzés gyakorisága százalékban; vesszővel elválasztott - hasonló adatok az enoxaparin-nátriumot alkalmazó betegcsoportban.

Vérzéses esetek a RE-NOVATE vizsgálatban

A Dabigatran-etexilát 220 mg-os adagját 1146 beteg vették be, az enoxaparin-nátrium - 1154 beteg.

Major vérzés: 23 (2), 18 (1.6).

Klinikailag szignifikáns kisebb vérzés: 48 (4.2), 40 (3.5).

Bármilyen vérzés: 141 (12,3), 132 (11,4).

Vérzéses esetek a RE-NOVATE II vizsgálatban

A Dabigatran-etexilát 220 mg-os adagja 1010 beteget vont be, az enoxaparin-nátrium - 1003 beteg.

Major vérzés: 14 (1,4), 9 (0,9).

Klinikailag jelentős kisebb vérzés: 26 (2,6), 20 (2).

Bármilyen vérzés: 98 (9,7), 83 (8.3).

Két vizsgálatban a fő gyomor-bélrendszeri vérzés előfordulási gyakorisága a dabigatran-etexilát és az enoxaparin-nátrium kezelésében azonos volt (0,1%), a gastrointestinalis vérzés gyakorisága 1,4% volt a dabigatran-etexilát 220 mg-os és 0-as adagja mellett., 9% - az enoxaparin-nátrium alkalmazásával.

Emésztőrendszeri mellékhatások

Két vizsgálatban a gastrointestinalis mellékhatások előfordulási gyakorisága a dabigatran-etexilát 220 mg-os adagja és az enoxaparin-nátrium esetében 39,5% és 39,5% volt. A diszpepsziát (beleértve a felső hasi fájdalmat, hasi fájdalmat, hasi diszkomfortot és epigasztriás diszkomfortot) 4,1% -ánál regisztrálták a dabigatran-etexilátot 220 mg-os adagban, és 3,8% -ánál az enoxaparin-nátriumot kapó betegeknél; gastritis-szerű tünetek (beleértve a gastritist, a GERD-t, a nyelőcsőgyulladást, az eróziós gastritist és a gyomorvérzést) - 0,6 versus 1%.

A gyógyszerrel szembeni túlérzékenységi reakciók két vizsgálatában (például urticaria, kiütés és viszketés) a betegek 0,3% -ánál figyeltek meg 220 mg-os dabigatran-etexilátot.

A miokardiális infarktus klinikai esetei

Két vizsgálatban a miokardiális infarktus kialakulását két (0,1%) betegnél jelentették, akik 220 mg-os dabigatran-etexilátot kaptak, és 6 (0,3%) enoxaparin-nátriumot kapó betegben.

További mellékhatásokat észleltek a dabigatran-etexilát forgalomba hozatal utáni időszakában. Mivel ezekről a reakciókról szóló jelentések önkéntesen érkeznek egy bizonytalan méretű populációból, általában nem lehetséges megbízhatóan megbecsülni azok gyakoriságát vagy okozati összefüggést a gyógyszer hatásával.

A betegeknek az alábbi mellékhatások voltak: angioödéma, thrombocytopenia, nyelőcső fekély.

kölcsönhatás

A dabigatran-etexilát és a dabigatran nem metabolizálódik a máj mikroszómális oxidációjában, és nem indukálják és nem gátolják a citokróm P450 izoenzimek aktivitását. Ezért feltételezzük, hogy a dabigatrannak nincs klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatása a gyógyszerekkel, amelyek metabolizmusát a citokróm P450 izoenzimek végzik. Egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatok során a dabigatran és az atorvasztatin (CYP3A4 szubsztrát) és a diklofenak (CYP2C9 szubsztrát) közötti kölcsönhatást nem észlelték.

Interakciók P-gp inhibitorokkal / induktorokkal: A P-gp transzportmolekula szubsztrátja egy dabigatran etexilát előgyógyszer, de nem dabigatran. Ezért a P-gp transzporter gátlóival és induktorával közös alkalmazást vizsgáltak. A P-gp inhibitorok (amiodaron, verapamil, kinidin, ketokonazol szisztémás alkalmazásra, dronedaron, tikagrelor és klaritromicin) egyidejű alkalmazása a dabigatran koncentrációjának növekedését eredményezi a vérplazmában.

A P-gp-gátlókkal történő egyidejű alkalmazás: az ilyen P-gp-gátlók, mint ketokonazol egyidejű alkalmazása szisztémás alkalmazásra, ciklosporin, itrakonazol, takrolimusz és dronedaron, ellenjavallt. A P-gp inhibitorokkal (például amiodaron, kinidin, verapamil és tikagrelor) egyidejű alkalmazás esetén körültekintéssel kell eljárni.

Amiodaron. A dabigatran-etexilát egyszeri 600 mg-os amiodaron dózisával történő egyidejű alkalmazásával az amiodaron és aktív metabolitja, a deetilamidaron felszívódásának mértéke és mértéke nem változott. AUC és C értékek_max A dabigatran körülbelül 1,6 és 1,5-szeresére (60 és 50%) nőtt.

A pitvarfibrillációban szenvedő betegek vizsgálatában a dabigatran koncentrációja nem haladta meg a 14% -ot, a vérzés kockázatának növekedését nem regisztrálták. Ajánlott az amiodaront és a dabigatran-etexilátot egyaránt alkalmazni a vérzés kockázatával egyidejűleg, különösen veseelégtelenség esetén (enyhe vagy közepesen súlyos).

Dronedaronnak. A dabigatran-etexilát és a dronedaron egyidejű alkalmazása 400 mg egyszeri adagban, AUC _{0 - ∞} és C_max a dabigatran 2,1 és 1,9-szeresére (114 és 87% -kal) nőtt, és a dronedaron ismételt alkalmazása után 400 mg / nap dózisban - 2,4 és 2,3-szor (136 és 125% -kal). A dronedaron egyszeri és ismételt alkalmazása után 2 órával a dabigatran etexilát AUC bevétele után _{0 - ∞} 1,3 és 1,6-szorosára nőtt. Dronedaron nem befolyásolta a végső T-t_1/2 és a dabigatran renális clearance-e. A dabigatran-etexilát és a dronedaron egyidejű alkalmazása ellenjavallt.

Ticagrelor. A dabigatran-etexilát egyszeri dózisának (75 mg) egyidejű alkalmazása után a tikagrelor (180 mg) AUC-értékekkel. _{0 - ∞} és C_max A dabigatran 1,73 és 1,95-szeresére nőtt (73 és 95%). A tikagrelor (naponta kétszer 90 mg) ismételt alkalmazása után ez a dabigatran expozíció növekedése (AUC esetén) _{0 - ∞} és C_max) 1,56-ra csökkent (56% -ra) és 1,46-ra (46% -ra).

A dabigatran koncentrációja egészséges önkéntesekben 1,26-szor (akár 26% -kal) nőtt, ha egy ticagrelorral kombinálva egyensúlyi állapotban, vagy 1,49-szeresével (akár 49% -kal) nőtt, amikor a tikagrelor betöltő dózisát a dabigatran-etexilát kombinált alkalmazásával 110-es adagban alkalmazták. naponta kétszer. A koncentráció növekedése kevésbé volt kifejezett, ha a tikagrelor betöltő dózisa (180 mg) 2 órával a dabigatran bevétele után (27% -ig) történt. A tikagrelor és a 110 mg dabigatran-etexilát (180 mg) betöltő dózisának (egyensúlyi állapotban) kombinált adagolása növelte az AUC értékeket. _{τ ss} és C_{max, ss} a dabigatran 1,49-es és 1,65-ös (+49 és 65%), csak a dabigatran-etexilátot szedve. Ha 110 mg dabigatran-etexilát lenyelése után 2 órával 180 mg ticagrelort adtak be (egyensúlyi állapotban), az AUC növekedésének mértéke _{τ ss} és C_{max, ss} A dabigatran 1,27-szeresére és 1,24-szeresére (+ 27% és 24%) csökkent, csak a dabigatran-etexilátot szedve. 90 mg tikagrelor naponta kétszer (fenntartó dózis) és 110 mg dabigatran-etexilát együttes alkalmazása növelte a korrigált AUC-értékeket _{τ ss} és C_{max, ss} 1,26 és 1,29-szerese, csak a dabigatran-etexilátot szedve.

Verapamil. A dabigatran-etexilát és a verapamil egyidejű alkalmazása orálisan, a C értékek_max és a dabigatran AUC-értéke az alkalmazás időpontjától és az LF verapamiltől függően nőtt.

A dabigatran hatásának legnagyobb növekedését figyelték meg, amikor az első adag verapamilt az LF-ben azonnal felszabadították, amit 1 órával a dabigatran-etexilát bevétele előtt alkalmaztak (C_max 180% -kal, az AUC-értéke 150% -kal nőtt. Ha LF verapamilt alkalmazunk lassú felszabadulással, ez a hatás fokozatosan csökkent (C. T_max 90% -kal, AUC-vel 70% -kal), valamint a verapamil többszöri adagolásával (C t_max 60% -kal nőtt, AUC-értéke 50% -kal emelkedett, ami magyarázható a P-gp indukciójával a gyomor-bél traktusban, hosszan tartó verapamil alkalmazásával.

Ha 2 órával a dabigatran etexilát bevétele után verapamilt alkalmaztak, klinikailag szignifikáns kölcsönhatásokat nem észleltek (C_max 10% -kal, az AUC 20% -kal), mivel 2 óra elteltével a dabigatran teljesen felszívódik.

A pitvarfibrillációjú betegek vizsgálatában a dabigatran koncentrációja nem haladta meg a 21% -ot, a vérzés kockázatának növekedését nem regisztrálták.

A parenterálisan beadott dabigatran-etexilát és a verapamil kölcsönhatására vonatkozó adatok hiányoznak; nem várható klinikailag jelentős kölcsönhatás.

Ketokonazol. A ketokonazol 400 mg-os egyszeri adag után szisztémás alkalmazásra növeli az AUC-t _{0 - ∞} és C_max körülbelül 2,4-szeres (138 és 135%) dabigatran, és a ketokonazol 400 mg / nap dózisának ismételt beadása után - körülbelül 2,5-szer (153 és 149%). A ketokonazol nem befolyásolta a T-t_max és végső T_1/2. A dabigatran-etexilát és a ketokonazol egyidejű alkalmazása szisztémás alkalmazás esetén ellenjavallt.

A klaritromicin. A klaritromicin napi egyszeri 500 mg-os dózisban történő egyszeri alkalmazásakor a dabigatran-etexiláttal klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatást nem figyeltek meg (C_max 15% -kal, az AUC 19% -kal nőtt).

Kinidin. AUC értékek _{τ ss} és C_{max, ss} naponta kétszer alkalmazott dabigatran, ha a kinidint 2 óránként 200 mg-os adagban egyidejűleg adják be, amíg az összes 1000 mg-os adag elérése átlagosan 53 és 56% -kal emelkedett.

Az itrakonazollal, a takrolimusszal és a ciklosporinnal való interakciót nem vizsgálták, de in vitro adatokból hasonló hatásokat várhatunk, valamint a ketokonazollal való kölcsönhatást. Ezen P-gp inhibitorok egyidejű alkalmazása ellenjavallt.

Egyidejű használat a P-gp aljzattal

Digoxin. Egy 24 egészséges személy részvételével végzett vizsgálatban, miközben a dabigatran-etexilátot digoxinnal egyidejűleg írták le, a digoxin koncentrációjának változása és a dabigatran koncentrációjának klinikailag jelentős változása nem volt megfigyelhető. A dabigatran-etexilát digoxinnal történő egyidejű alkalmazásával, amely a P-gp szubsztrátja, a farmakokinetikai kölcsönhatást nem figyelték meg. Sem a dabigatran, sem a dabigatran-etexilát prodrug nem klinikailag jelentős P-gp inhibitor.

Egyidejű használat a P-gp induktorokkal

A dabigatran-etexilát és a P-gp induktorok egyidejű alkalmazását kerülni kell, mivel a kombinált alkalmazás csökkenti a dabigatran hatását (lásd „Óvintézkedések”).

A rifampicin. A tesztindukáló rifampicin előzetes alkalmazása 600 mg / nap dózisban 7 napig csökkentette a dabigatran hatását. A rifampicin törlése után ez az induktív hatás csökkent, a 7. napon a dabigatran hatása közel volt a kezdeti szinthez. A következő 7 napban a dabigatran biohasznosulásának további növekedését nem észlelték.

7 napos rifampicinnel történő kezelés után 600 mg AUC napi dózisban _{0 - ∞} és C_max A teljes dabigatran 67 és 66% -kal csökkent.

Feltételezhető, hogy más P-gp induktorok, például az orbáncfű vagy a karbamát is csökkenthetik a dabigatran koncentrációját a vérplazmában, és óvatosan kell alkalmazni.

Egyidejű alkalmazás trombocita-ellenes szerekkel

A dabigatran-etexilát kombinációja hemosztázisra vagy véralvadási rendszerre ható gyógyszerekkel, beleértve a nem frakcionált heparint, alacsony molekulatömegű heparint, ASA-t, NSAID-ket, K-vitamin antagonistákat, jelentősen növelheti a vérzés kockázatát.

Nem frakcionált heparin. Használható olyan dózisokban is, amelyek szükségesek a központi vénás vagy az artériás katéter türelmének fenntartásához.

ASK. A dabigatran-etexilát és az ASA egyidejű alkalmazásának hatását a vérzés kockázatára a pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél tanulmányozták randomizált, II. A naponta kétszer 150 mg-os dabigatran-etexilát és az pitvarfibrillációban szenvedő betegek ASA-jának egyidejű alkalmazásának vizsgálatakor azt találták, hogy a vérzés kockázata 12% -ról 18% -ra emelkedhet (az ASA 81 mg-os dózis esetén) és legfeljebb 24% -kal (ASA alkalmazása esetén). 325 mg dózisban).

NSAID-ok. A műtét utáni rövid távú fájdalomcsillapításra alkalmazott nem szteroid gyulladáscsökkentők nem növelik a vérzés kockázatát a dabigatran-etexiláttal egyidejű alkalmazás esetén. A nem szteroid gyulladásgátlók hosszú távú alkalmazása körülbelül 50% -kal növelte a vérzés kockázatát, mind a dabigatran-etexilát, mind a varfarin kombinált alkalmazásával.

NSAID-okkal kombinálva szükség van a vérzés kockázatának gondos figyelemmel kísérésére, a NSAID-okkal kombinálva (T_1/2 több mint 12 óra).

Kis molekulatömegű heparin. A dabigatran-etexilát és az alacsony molekulatömegű heparinok, például az enoxaparin-nátrium egyidejű alkalmazására vonatkozó külön vizsgálatok nem végeztek.

24 órával az enoxaparin-nátrium háromnapos kezelését követően (40 mg naponta egyszer) a dabigatran expozíció alacsonyabb volt, mint az egyszeri 220 mg dabigatran-etexilát adag bevétele után.

Magas anti-FXa / FII aktivitást figyeltek meg a dabigatran-etexilát nátrium-enoxaparin alkalmazásával történő alkalmazása után, mint a dabigatran-etexilát önmagában. Úgy gondoljuk, hogy ez az nátrium-enoxaparin hatásának köszönhető, és nincs klinikai jelentősége. A dabigatran antikoaguláns hatásával kapcsolatos egyéb vizsgálatok nem változtak jelentősen az előző enoxaparin-nátrium-kezeléssel.

Clopidogrel. Megállapították, hogy a dabigatran-etexilát és a klopidogrél egyidejű alkalmazása nem növeli a kapilláris vérzés idejét a klopidogrél monoterápiával összehasonlítva. Ezenkívül az AUC értékek is megjelennek. _{τ ss} és C_{max, ss} A dabigatran, valamint a véralvadási paraméterek, amelyeket a dabigatran (APTT, EMU vagy TB (anti-FIIa) hatásának felmérése céljából figyeltek meg, valamint a vérlemezke aggregáció gátlásának mértéke (a klopidogrél hatás fő mutatója) a kombinációs terápia során nem változott a megfelelő indikátorokhoz képest a monoterápiában A klopidogrél (300 vagy 600 mg) "terhelés" adagjának alkalmazásakor az AUC értékek _{τ ss} és C_{max, ss} A dabigatran 30-40% -kal nőtt.

A gyomor tartalmának pH-ját növelő gyógyszerek egyidejű alkalmazása

A protonpumpa-gátlók és a savkötő szerek hatására a populigáció-analízis során a dabigatran farmakokinetikai paramétereinek változása klinikailag jelentéktelen volt, mivel ezeknek a változásoknak a súlyossága kicsi volt (a biológiai hozzáférhetőség csökkenése nem volt szignifikáns az antacidumok felírásakor, és amikor a protonpumpa inhibitorok 14,6%).

Megállapították, hogy a protonpumpa inhibitorok egyidejű alkalmazása nem jár a dabigatran koncentrációjának csökkenésével, és átlagosan csak kis mértékben csökkenti a plazmakoncentrációját (11% -kal). Ezért úgy tűnik, hogy a protonpumpa-gátlók egyidejű alkalmazása nem vezet a stroke vagy a szisztémás thromboembolia előfordulási gyakoriságának növekedéséhez, különösen a varfarinnal összehasonlítva, és ennek következtében a pantoprazol egyidejű alkalmazása által okozott dabigatran biohasznosulásának csökkenése valószínűleg nincs klinikai jelentőséggel.

A pantoprazol. A dabigatran-etexilát és a pantoprazol együttes alkalmazásával a dabigatran AUC-értéke 30% -kal csökkent. A klinikai vizsgálatok során a pantoprazolt és más protonpumpa inhibitorokat a dabigatran-etexiláttal együtt alkalmazták, a vérzés kockázatára vagy hatékonyságára gyakorolt ​​hatás nem volt megfigyelhető.

A ranitidin. A ranitidin a dabigatran-etexiláttal egyidejűleg történő alkalmazásakor nem befolyásolta jelentősen a dabigatran felszívódásának mértékét.

túladagolás

A dabigatran-etexilát túladagolásával a gyógyszer farmakodinamikai jellemzői miatt hemorrhagiás szövődmények társulhatnak. Ha vérzés történik, hagyja abba a felhasználást. Tüneti kezelésre van szükség. Tekintettel a dabigatran (vese) fő eliminációs útjára, ajánlott a megfelelő diurézis biztosítása. A BCC sebészeti hemosztázisát és feltöltését végzik. Lehet friss friss vér vagy friss fagyasztott plazma transzfúziója. Mivel a dabigatrannak alacsony a plazmafehérjékhez való kötődési képessége, a hemodialízis során ez eliminálható, azonban a dialízis alkalmazásával kapcsolatos klinikai tapasztalat korlátozott (lásd „Farmakokinetika”).

A dabigatran-etexilát túladagolásakor koagulációs faktor koncentrátumok alkalmazhatók (aktivált vagy nem aktivált) vagy rekombináns VIIa faktor. Kísérleti adatok igazolják ezen szerek hatékonyságát a dabigatran antikoaguláns hatásának megszüntetésében, de nem végeztek speciális klinikai vizsgálatokat.

Trombocitopénia vagy hosszú hatású trombocita-ellenes szerek alkalmazása esetén a vérlemezkék tömegét figyelembe lehet venni. Olyan helyzetekben, ahol az aktivitás gyors megszüntetése szükséges, a dabigatran (idarucizumab) specifikus ellenszere van, amely antagonista a dabigatran farmakodinámiás hatására.

Az alkalmazás módja

Óvintézkedések a Dabigatran etexilate anyaghoz

A dabigatran-etexilát korai megszakítása növeli a trombózisos szövődmények kockázatát.

Bármely orális antikoaguláns, beleértve a dabigatran-etexilátot, korai abbahagyása megfelelő alternatív antikoaguláns terápia hiányában fokozza a trombózis kockázatát. Ha a dabigatran-etexilátot a patológiás vérzés vagy a terápia befejezése kivételével abbahagyják, fontolja meg egy másik antikoaguláns alkalmazását és folytassa a dabigatran-etexilátot az orvosi szempontból a lehető leghamarabb.

Vérzés veszélye

A dabigatran-etexilát és más antikoagulánsok alkalmazása óvatosan ajánlott a vérzés fokozott kockázatával jellemzett állapotban. A dabigatran-kezelés alatt az etexilát különböző lokalizációjú vérzést okozhat. A vérben a Hb és / vagy a hematokrit koncentrációjának csökkenése a vérnyomás csökkenésével együtt a vérzés forrásának alapját képezi.

A dabigatran etexiláttal történő kezelése nem igényel az antikoaguláns aktivitás szabályozását. Az MHO meghatározására szolgáló vizsgálatot nem szabad használni, mivel bizonyíték van az MHO szintjének hamis túlértékelésére.

A dabigatran túlzott antikoaguláns aktivitásának kimutatásához a TB-t vagy az EMU-t kell meghatározni. Ha ezek a vizsgálatok nem állnak rendelkezésre, tesztet kell használni az APTT meghatározására.

A pitvarfibrillációban szenvedő betegek RE-LY-vizsgálatában a normál tartomány 2-3-szorosának megfelelő APTT-szint meghaladta a dabigatran-etexilát következő adagjának bevétele előtt a vérzés fokozott kockázatát.

A dabigatran-etexilát farmakokinetikai vizsgálatában kimutatták, hogy a csökkent vesefunkciójú betegek (beleértve az idős betegeket is) fokozott expozíciót mutattak a gyógyszerre. A dabigatran-etexilát alkalmazása ellenjavallt a kifejezett veseműködési zavar esetén (Cl kreatinin 48 óra).

Ezt bármilyen eljárás elvégzése előtt figyelembe kell venni (lásd „Farmakokinetika”).

A Dabigatran etexilate ellenjavallt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin Cl